第一节　概述

一、中药制剂分析的意义和任务

作为特殊的商品，中药制剂的质量与公众的身体健康及生命安全息息相关，因此，保证和提高中药制剂的质量是中药工作者的重要任务。众所周知，优质的药品是生产出来的，而中药制剂的生产，包括中药材的种植、饮片的炮制加工、新药的研究与制剂的生产、流通等中药制剂产业化各过程，均需要有良好的质量标准作引导。为了保证中药的质量，国家在中药生产、流通等各个环节采取了多项积极措施，成立了国家食品药品监督管理局，颁布并实施了《中华人民共和国药品管理法》，制定并实施了《中药材生产质量管理规范》（GAP）、《药品非临床研究试验管理规范》（GLP）、《药品生产质量管理规范》（GMP）、《药品经营质量管理规范》（GSP）、《药品临床研究试验管理规范》（GCP）、《医疗机构制剂配制质量管理规范》（GUP）和《药品注册管理办法》等一系列药品管理法律法规，定期修订、颁布国家药品标准，并设立了各级药品检验机构，开展药品的相关检验工作。

《中华人民共和国药品管理法》明确规定，药品质量必须符合国家药品标准，不合格药品不允许生产、销售和使用，从而明确了中药制剂生产质量管理和检验工作的法制化属性，凸显了中药分析在药品生产过程中的重要地位。因此，中药分析如同中药产业化过程中的眼睛，引导中药产业的良性发展，保证着中药临床应用的安全与有效。

中药制剂在临床应用中采用独特的中医药传统理论为指导，但其复杂的化学组成使与其功效相对应的定性定量分析对照物的选择面临较大的挑战。同时，其药效成分较低的含量亦对分析方法的选择提出了较高的要求。因此，中药分析的主要任务包括：中药制剂质量评价用标准物质的研究，中药制剂质量评价方法研究，包括中药制剂常规质量检测、中药制剂在线生产检测、中药制剂体内分析等质量评价方法的研究，中药制剂质量标准的建立及中药制剂的质量评价。通过多学科的协作，全面提高中药制剂的质量标准和评价水平。

二、中药制剂分析的主要内容

中药制剂分析的研究内容主要表现在中药制剂质量标准的建立及其质量评价，重点涉及鉴别、检查及含量测定三个方面。

1.中药制剂的鉴别

中药制剂的鉴别是指根据中药的组织学特征、生物学特征及所含化学成分的理化特征，通过性状鉴别、显微鉴别、理化鉴别和生物鉴别对中药制剂的真伪进行判断。中药制剂的鉴别是开展中药制剂质量检验工作的首要内容，也是评价中药制剂质量的前提依据。在实际工作中，应采用多种方法，完善中药制剂的鉴别项内容，以提高中药制剂的质量标准。当对已有标准中药制剂进行评价时，应根据待检中药制剂质量标准中鉴别项下规定的各项检验内容和方法逐项检验，综合各项结果后才能做出正确判断。

2.中药制剂的检查

中药制剂的检查主要指常规物质检查、有害物质检查（内源性有害物质检查和外源性有害物质检查）及制剂通则检查等，其检验结果可用于评价药品临床使用的安全性。其中常规物质检查主要包括水分、总灰分及酸不溶性灰分等检查。内源性有害物质是指中药自身所含有的有害物质，如含附子（制）的附子理中丸中的双酯型生物碱——乌头碱的检查等；外源性有害物质是指中药制剂在整个生产过程中从外部环境中引入的有害物质，如有害元素、农药残留、黄曲霉毒素等。制剂通则检查是依据制剂的基本属性对药品质量进行评价，以保证制剂的稳定性。检查项目及内容与剂型有关，如硬胶囊剂的水分测定、装量差异、崩解时限等检查要求；注射剂的装量、pH值、不溶性微粒、无菌等检查要求。

3.中药制剂的含量测定

含量测定是指对中药制剂中一个或多个有效成分、毒性成分或指标性成分的含量进行分析，以评价中药制剂质量的优劣。针对目前一些中药有效成分尚不十分清楚、有效成分的含量测定还不能普遍应用的现状，某些中药制剂可以以有效部位或总成分的含量来评价药品的质量，如测定总黄酮、总生物碱、挥发油、总皂苷、总氮量等。

三、中药制剂分析的特点

中药因其独特的理论体系和复杂的物质基础，使得中药制剂分析具有明显迥异于化学药物分析的特点。

1.指标选择的中医药理论指导性

中药的临床应用遵循中医药理论指导，单味药有各自特定的性味归经、功能主治，复方制剂中各药味又有君、臣、佐、使之分，其临床配伍应用所体现的药效往往非中药复方中某单一成分所能完成。鉴于中药化学成分的复杂性和复方药效物质基础研究的薄弱，目前在制定的中药制剂质量标准中尚不能对复方制剂中所有药味及其有效成分进行分析测定。因此，中药制剂质量标准建立指标选择时，应以中医药理论为指导，单味制剂应尽可能选择与中医临床功能主治相吻合的成分或专属性成分，复方制剂应优先选择君药或臣药，或贵重药品、有毒中药等作为主要检测药味，在此基础上，再选择与该中药制剂功能主治密切相关的指标成分，以充分体现质量标准的可控性。如由苦参、蛇床子、大黄、百部、乌梅等制成的妇必舒阴道泡腾片，清热燥湿，抗菌消炎，杀虫止痒，其质量标准中选择测定君药苦参与蛇床子中具有清热利湿作用的苦参碱和具有广谱抗菌作用的蛇床子素。一些常用中药，在不同处方中作用和地位不同，是否选择其作为质量评价指标应根据具体情况分析。如常用中药黄连，在黄连上清丸及其同方制剂中为君药，可通过测定黄连、黄柏中盐酸小檗碱的含量评价其质量，但在开光复明丸中黄连则为臣药，若此时再以黄连中盐酸小檗碱的含量评价其质量就显不足。

2.中药制剂化学成分的复杂性

中药化学成分复杂，即使是单味药，也含有多种成分，更遑论由多味中药组成的复方制剂。更由于复方配伍及制剂的制备过程中某些化学成分会发生相互影响，使原有化学成分的含量发生较大变化，或产生新成分，进而增大了质量分析难度。因此，中药制剂分析的难点之一是供试品溶液制备过程相对化学药复杂，往往需要几种提取、净化方法。

同时，建立中药制剂质量标准时，应充分考虑中药有效成分的非单一性，尤其是中药提取物与中药复方制剂多成分、多层次、多靶点作用的特点，将成分测定与整体指纹图谱/特征图谱评价相结合，全面、客观、科学地评价中药质量。如对由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁和白芍五味药制成的桂枝茯苓胶囊，采用丹皮酚、芍药苷和苦杏仁苷含量测定与指纹图谱相结合的质量评价模式建立制剂的质量标准。这种质量评价模式，既可充分体现中医药理论对指标选择的有效指导，又可较为全面地评价中药提取物与中药制剂的质量。

3.制剂杂质来源的多样性

中药制剂原料饮片和辅料的质量决定了中药制剂初始的杂质水平，而中药饮片的杂质部分取决于中药材的杂质水平。中药材来源于自然，土壤质量、水质状况及大气污染等环境因素都与其品质的形成有密切联系。近年来，国内整体自然环境状况的恶化与中药材生产过程中部分人为因素的影响，造成部分中药材农药残留及有害元素超标。中药饮片在炮制加工过程中，因防腐、防虫等需要，有时会使用一定的辅料，此情况下，若工艺控制不严格，易导致辅料残留并可能产生一定的不良反应，尤其是部分应用有潜在安全性问题的辅料炮制的饮片，如制天南星中应用的白矾。上述情况的存在，严重影响了中药饮片及中药制剂的品质及临床使用安全。

中药制剂在生产过程中，有可能因生产过程引入物理杂质，或因部分化学成分发生氧化、降解与沉淀等反应而引入非药效物质，如部分中药提取物或制剂生产中用于纯化的大孔吸附树脂，在使用中易降解产生小分子毒性成分，因此针对工艺中采用大孔吸附树脂等用于富集纯化的制剂或其原料提取物，如三七通舒胶囊的原料药三七三醇皂苷，工艺中采用D101型大孔吸附树脂纯化，需进行相应的树脂残留检查。中药制剂的包装与储存保管条件的不当，亦会导致产品霉变、腐败、有效成分的分解等。上述种种，均使中药提取物与中药制剂杂质的来源呈现多样性。因此，中药制剂的质量标准，应结合生产的全过程，加强对影响质量关键点的标准制定，以利于严格生产操作规程并选择适合其自身特点的包装与储存保管条件，从而加强包括中药制剂原辅料质量在内的全面质量管理。

4.原辅料质量的欠稳定性

如上所述，中药制剂的质量部分取决于原料饮片（药材）和辅料的质量，中药材由于品种、产地、药用部位、加工方式等的不同，质量差异也较大。如黄连，有“味连”“雅连”和“云连”之分，三者生物碱类成分的含量不同，如《中国药典》2015年版一部规定味连含盐酸小檗碱不得少于5.5%，雅连不得少于4.5%，云连不得少于7.0%。基于对药材产地不同质量不同的认识，中药材自古即有“道地药材”之说，因此，产地对药材质量影响较大，进而会影响饮片质量、中药制剂的质量。研究表明，银杏的树龄对银杏叶的质量影响较大，4～7年的银杏树采摘的叶才能作为药用，超过10年树龄的银杏只能作为果用银杏。同时，采收季节对银杏叶的质量影响亦较大，9、10月份采收的银杏叶黄酮类成分含量较其他月份采收的银杏叶高。上述问题严重影响中药材质量的稳定性，甚至同一产地的同一品种，亦会因连作问题，导致药材质量不同。

《中国药典》自2010年版一部始，规定中药制剂的处方均应为饮片。而炮制工艺直接关系着饮片的质量和临床疗效，如果炮制不得法则可能失去药性甚至有害。如中药炭药讲究“炒炭存性”，若炒制过度，则失去药性。部分非法药商采用硫黄熏蒸以获得外形美观的饮片，但过度硫黄熏蒸的饮片，则对人体会产生较为严重的危害。因此，稳定的炮制工艺是中药饮片自身质量稳定和中药制剂质量稳定的重要保障。

中药制剂剂型繁多，制备方法各异，部分剂型使用蜂蜜、糯米粉、麻油等特殊辅料。而上述辅料，往往药辅合一，如蜂蜜，性温，具滋补、缓急、润燥、解毒等功效，既是丸剂成型的黏合剂，又在方中发挥自己的作用。但《中国药典》对蜂蜜只规定了蜜蜂来源，未规定花源，且质量标准相对简单，因此造成市场上蜂蜜种类繁多、质量稳定性差，甚至廉价人造蜂蜜横行的局面。此种辅料质量的欠稳定性，亦严重影响了中药制剂质量的稳定性。

四、中药制剂分析工作的基本程序

中药制剂分析的基本程序一般可分为取样、供试品及其溶液的制备、检验（鉴别、检查及含量测定）、撰写检验报告等。

（一）取样

分析样品时首先需要取样，取样系指从整批成品中取出一部分具有代表性的供试样品的过程。取样的代表性直接影响分析结果的准确性，取样必须具有科学性、真实性和代表性。因此，取样的基本原则是均匀、合理。常用的取样方法有：

1.抽取样品法

当药品经包装为箱、袋且数量较大时，可随机从大批样品中取出部分箱或袋，再从留取的箱或袋中用专用的取样工具从各个部位随机取出一定量样品，以备检验。

2.圆锥四分法

适用于样品量不大的粉末状、小块状以及小颗粒状样品的取样。操作时用适当的器皿将样品堆积成圆锥形，将圆锥的上部压平，从圆锥上部被压平的平面上十字状垂直向下切开，分为均等的四份，取出对角的两等份，混合均匀，如此重复操作，直至最后取得的样品量符合检验的需要。

片剂、胶囊需除去包衣或囊壳，再研细后取样；某些特殊样品按规定方法取样，再按圆锥四分法获得所需检验样品量。

3.分层取样法

液体样品各组分的分散均匀性较固体样品好，一般容易得到均匀的样品，检验误差也比固体小，通常摇匀后吸取即可。但混浊液和浓度大的溶液（糖浆剂等）均匀性较差，对这类样品取样时，可用吸管从容器中分层取样，然后将取出的样品混匀。当样品有沉淀时，要摇匀后再取样。

各类中药取样量至少应满足够3次检测的用量，贵重药可酌情取样。一般药材和饮片抽取100～500g，粉末状药材和饮片抽取25～50g，贵重药材和饮片抽取5～10g。按《中国药典》规定，颗粒剂、散剂或茶剂取样不少于10袋/包，片剂、胶囊剂或栓剂不少于20片/粒，丸剂不少于10丸，滴丸不少于20丸，膏药不少于5张。

取得的样品要妥善保管，同时注明品名、批号、数量、取样日期及取样人等。供试样品检查完毕，应留取部分作为留样观察，保存时间为半年或一年，并对该中药质量情况作定期检查。

（二）供试品及其溶液的制备

中药成分复杂，被测定成分含量较低，加之杂质、辅料等的干扰，样品大多需经提取、分离净化及富集，制成较纯净、浓度较高的供试品溶液，才可进行分析测定，因此，供试品及其溶液的制备是中药制剂分析的一项重要内容。

供试品及其溶液的制备系指通过粉碎样品，提取被测成分、分离净化除去干扰成分，并使被测成分定量转移、富集以满足测定需要的过程。其原则是最大限度地保留被测成分、除去干扰成分、浓缩富集被测成分，使之达到分析方法灵敏度的要求。

在供试品及其溶液的制备过程中，应根据不同分析检验目的（如鉴别、检查、含量测定等）、不同的测定成分及不同制剂类型，选择相应的供试品及其溶液制备方法，具体详见第二章。

（三）检验

1.鉴别

鉴别系指采用合适的分析方法，利用饮片的形态、组织学特征及所含化学成分的结构特性、化学反应、光谱特征、色谱特征及物理化学常数，以确定中药制剂组成及成分类型，判别中药制剂的真伪及存在与否。鉴别包括性状鉴别、显微鉴别和理化鉴别等，是中药制剂分析的首项工作。

鉴别的方法、药味和成分的选定，要据方分析，对于含有原生药粉的制剂，可采用显微鉴别法；药味要首选君药与臣药、贵重药与毒剧药，选择有效成分、活性成分或毒性成分进行鉴别。根据不同鉴别对象，采用相应的鉴别方法，其中以薄层色谱法（TLC）最为常用，2015年版《中国药典》强化了特征图谱、指纹图谱在中药鉴别中的应用。

2.检查

检查系指对中药制剂在生产、加工和储藏过程中可能含有并需要控制的物质或物理参数进行检验，包括安全性、有效性、均一性与纯度要求四个方面。中药制剂的检查主要包括常规物质检查、有害物质检查（内源性有害物质、外源性有害物质）和中药制剂通则检查，检查内容及方法与检查对象有关，是评价中药制剂优劣的重要指标。

3.含量测定

含量测定系指用化学、物理或生物学的方法，对中药制剂所含成分的含量进行测定，从而控制中药制剂的内在质量，对于保证临床用药的有效性和安全性具有重要作用。在中药制剂性状合格、鉴别无误、检查符合要求的基础上，再定量测定某些成分的含量，确定其是否符合质量标准的规定，是评价中药制剂优劣的重要手段。中药制剂含量测定时应以中医药理论为指导，选择适宜的药味及其测定指标。其中，药味首选君药与臣药、贵重药与毒剧药，指标选择的一般原则是药味有效成分明确的，应进行有效成分的含量测定；有效部位大致明确的，可进行有效部位的测定；有效成分不明确的可选择专属性成分或指标性成分进行含量测定；贵重药或含剧毒成分的药味尽可能选择其有效成分或毒性成分进行测定。近几版《中国药典》强调多指标、多成分的含量测定，以体现中药多靶点、多途径的整体作用特点。

含量测定方法主要根据待测成分的性质、含量及干扰成分性质等因素，并综合分析方法的灵敏度、准确度及普及性进行选择。中药制剂分析应用最广泛的是色谱法（包括高效液相色谱法、气相色谱法等），其他如各种联用技术（LC-MS、GC-MS、ICP-MS）、光谱法、化学分析法等也有应用。

五、原始记录和检验报告

1.原始记录

原始记录是分析检验过程的真实记录，是出具检验报告的依据，也是进行科学研究与技术总结的原始资料。为保证药品检验工作的科学性和规范性，原始记录必须真实、完整、清晰、具体。

实验记录通常的规定包括：（1）要用编码的专用记录本或记录纸，并保持完整，不得缺页或漏页；（2）需用钢笔、中性笔等书写记录，不能用圆珠笔、铅笔等易褪色的笔书写（绘图可用铅笔）；（3）所有检测数据或观察现象，应有详细记录，一般不得涂改（如记录有误，可在修改处用横线划去，然后在旁边改正，并签字注明修改原因和时间）；（4）实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求和检测仪器精度；（5）失败的实验也应详细记录在案，同时分析失败的原因；（6）原始记录、原始图谱、照片要妥善保存，以便备查。

记录内容一般包括供试药品名称、来源、批号、数量、规格、取样方法、外观性状、包装情况、检验目的、检验方法及依据[指药典、局（部）颁标准等]、收到日期、报告日期、检验中观察到的现象、检验数据、检验结果、结论、实验者、审核者等。若进行质量标准研究，对于方法的选择、样品的处理、研究结果等都应用数据、图谱、照片等形式记录下来。

整个检验工作完成后，先由检验人签名，再由主管药师或科室负责人指定的复核人对所采用标准的适用性、检验内容的完整性、计算过程和结果的正确性进行复核并签名。复核后的记录，属于内容和计算错误的，由复核人负责；属于检验操作错误的，由检验人负责。

2.检验报告

检验报告是对中药制剂质量进行检验后所出具的技术鉴定书，应符合明确、规范、严密、清晰的要求，即检验报告书的结论必须明确；格式和表达用语必须规范；内容必须忠实于实验结果；书写必须整洁，字迹清晰。

检验报告内容一般应包括：检品名称、批号、规格、数量、来源、包装情况、取样日期、报告日期、检验目的、检验项目（鉴别、检查、含量测定等）、标准规定（标准中规定的检测结果或数据）、检验结果（实际检验结果或具体数据）、检验结论等内容，最后必须有检验人、复核人及有关负责人签名或盖章。

应该指出，判定一个中药制剂是否合格，必须按照药品标准对其进行全面检验，全面检验后所有项目均符合规定才能判定为合格；若有某一项不符合药品标准规定，该中药制剂即应判定为不合格产品。