第四节 血液凝固与纤维蛋白溶解

一、血液凝固

血液凝固(blood coagulation)是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程。它是一系列复杂的酶促反应过程，需要多种凝血因子参与，其实质是血浆中可溶性的纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白多聚体。血液凝固后析出淡黄色透明的液体，称为血清(serum)。血清与血浆的主要区别在于血清中缺乏纤维蛋白原和凝血过程中被消耗掉的一些凝血因子。

(一)凝血因子

血浆和组织中直接参与血液凝固的物质，称为凝血因子(blood coagulation factor)。目前，已知的凝血因子主要有14种，其中按国际命名法依据发现顺序以罗马数字编号的有12种(表3-3)。此外，还有前激肽释放酶、高分子激肽原等。

在这些凝血因子中，除因子Ⅳ是Ca2+外，其余的凝血因子都是蛋白质。通常在血液中，它们大多数是以无活性的酶原形式存在，被激活后在其右下角标“a”(activated)表示。除因子Ⅲ存在于组织中，其余的凝血因子均存在于血浆中。多数在肝脏合成，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在合成时需要维生素K参与，故称为维生素K依赖性凝血因子。若肝功能损害或维生素K缺乏，可引起这些凝血因子合成障碍，临床可见出血倾向及凝血时间延长。

(二)血液凝固过程

血液凝固过程包括三个基本步骤(图3-3)：凝血酶原激活物形成、凝血酶形成、纤维蛋白形成。

1．凝血酶原激活物形成 凝血酶原激活物是因子Ⅹa、Ca2+、Ⅴ、PF3的复合物。它的形成首先要激活因子Ⅹ。Ⅹ的激活过程分为内源性凝血和外源性凝血两条途径。

(1)内源性凝血途径：参与凝血的因子均在血浆中，故称为内源性凝血，启动因子是因子Ⅻ。当血管壁损伤，内皮下组织暴露，凝血因子Ⅻ被激活为Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽释放酶成为激肽释放酶，后者对Ⅻ的激活有正反馈作用。Ⅻa激活因子Ⅺ, Ⅺa在Ca2+作用下激活因子Ⅸ, Ⅸa与Ⅷ、Ca2+、PF3形成复合物，此复合物能激活因子Ⅹ，使其成为Ⅹa。因子Ⅷ的参与，使Ⅸa激活因子Ⅹ的速度加快20万倍。

(2)外源性凝血途径：组织因子Ⅲ暴露于血液而启动的凝血过程，称为外源性凝血途径。此过程的启动因子是因子Ⅲ。当组织损伤时，释放的因子Ⅲ与血浆中的因子Ⅶa、Ca2+、PF3形成复合物，激活因子Ⅹ。

经上述两条途径所形成的Ⅹa，与因子Ⅴ、Ca2+在PF3提供的磷脂表面上组成凝血酶原激活物(图3-4)。

2．凝血酶形成 在凝血酶原激活物(Ⅹa、Ⅴ、Ca2+、PF3)的作用下，凝血酶原(因子Ⅱ)迅速被激活为凝血酶(Ⅱa)。

3．纤维蛋白形成 凝血酶能迅速催化纤维蛋白原分解，使之成为纤维蛋白单体。同时，在Ca2+帮助下，凝血酶还能激活ⅩⅢ成为ⅩⅢa, ⅩⅢa使纤维蛋白单体聚合成牢固的纤维蛋白多聚体，并交织成网，将血细胞网罗其中形成血凝块，完成血液凝固过程。

临床上通过对血液凝固过程的检查，来辅助诊断出血性疾病的类型。常用的检查方法有凝血时间(CT)测定和凝血酶原时间(PT)测定。CT是指血液离体后至完全凝固所需的时间，普通试管法的正常参考值为4~12min(玻片法为2~8min)，常用于检查第一阶段内源性凝血机制有无障碍。PT是指向血浆中加入组织凝血酶(兔脑浸出液)和Ca2+后，测定的凝血时间，正常参考值为11~13s，常用于检测外源性凝血系统有无障碍。

(三)抗凝血系统

正常情况下，血管内的血液始终保持液体流动状态而不易发生凝固，是多种因素共同作用的结果，包括：血管内皮的抗凝作用；血流速度快，循环血液的冲刷和稀释作用；血浆中抗凝物质的作用等。血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶Ⅲ和肝素，此外还有蛋白质C系统、组织因子途径抑制物等。

1．抗凝血酶Ⅲ 抗凝血酶Ⅲ是由肝细胞和血管内皮细胞产生的，能与凝血酶、因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等结合，抑制其活性，达到抗凝作用。正常情况下，抗凝血酶Ⅲ的直接抗凝作用弱而慢，但它与肝素结合后，其抗凝作用可显著增加。临床实践表明，先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常见原因之一。

2．肝素 肝素是一种酸性黏多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。生理情况下，其在肝、肺、心和肌组织中含量较为丰富，而血浆中含量甚微。肝素主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性，间接发挥抗凝作用。肝素还可刺激血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物而抑制凝血过程。在临床上，肝素广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。

3．蛋白C系统 蛋白C系统是具有抗凝作用的血浆蛋白系统，主要包括蛋白质C、蛋白质S、血栓调节蛋白和活化蛋白质C抑制物。蛋白质C和蛋白质S是由肝脏合成的维生素K依赖因子，以酶原的形式存在于血浆中，被激活后能够使因子Ⅴa和Ⅷa灭活，限制因子Ⅹa与血小板结合，增强纤维蛋白的溶解，从而达到抗凝。

4．组织因子途径抑制物(TFPI) TFPI是一种糖蛋白，主要由血管内皮细胞产生，是外源性凝血途径的特异性抑制剂。它可直接抑制因子Ⅹa的活性，在Ca2+的作用下，灭活因子Ⅶa与组织因子复合物的活性。

二、纤维蛋白溶解

纤维蛋白和纤维蛋白原在纤溶酶的作用下，被降解液化的过程称为纤维蛋白溶解，简称纤溶(fibrinolysis)。纤溶过程包括纤溶酶原的激活和纤维蛋白的降解。参与纤溶过程的物质构成纤溶系统，包括纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物和纤溶酶原抑制物(图3-5)。纤溶系统的作用是随时清除在生理性止血过程中产生的纤维蛋白凝块，防止永久性血栓形成，保持血流通畅。

(一)纤维蛋白溶解的基本过程

1．纤溶酶原的激活 纤溶酶原是一种糖蛋白，由肝脏合成，在纤溶酶原激活物的作用下，激活形成纤溶酶。纤溶酶原激活物根据来源不同，可分为三类：①血管激活物。由血管内皮细胞合成，当血管内出现血纤维凝块时可大量释放入血。②组织激活物。广泛存在于体内组织细胞中，以子宫、卵巢、肾上腺、前列腺、甲状腺和肺等处含量较多。故在施行子宫、甲状腺等手术时，患者常有出血不易凝固或术后渗血现象。③依赖于因子Ⅻ的激活物。前激肽释放酶被Ⅻa激活后，生成的激肽释放酶可激活纤溶酶原。

2．纤维蛋白的降解 纤溶酶最敏感的底物是纤维蛋白和纤维蛋白原。在纤溶酶作用下，它们被分解成很多可溶性的小分子肽，总称纤维蛋白降解产物。纤维蛋白降解产物不能再凝固，而且其中部分肽还具有抗凝血的作用。

(二)抗纤维蛋白溶解

血液中的纤溶酶原抑制物主要有两类：激活物的抑制物和抗纤溶酶。激活物的抑制物能与组织激活物结合形成不稳定的复合物，从而使组织激活物失去活性；抗纤溶酶能与纤溶酶结合形成复合物，使纤溶酶失去活性。

凝血与纤溶是既对立又统一的两个功能系统，两者之间保持动态平衡，使机体在出血时既能有效地止血，又可防止血栓形成，保持血管通畅。在血管内，若凝血作用大于纤溶，可发生血栓；若纤溶作用过强，就会造成出血倾向。