从1904年德国莱比锡病理学家Felix Marchand第一次提出“动脉粥样硬化”起至今，人类开始了胆固醇与ASCVD的百年循证之路，百年胆固醇理论已经深入人心。遗传学变异导致血脂紊乱的研究方兴未艾，1973年，Brown和Goldstein首次确定家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是由低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）基因突变导致 ^［1］。后续研究相继证明，FH是一种高遗传异质性疾病，但并非全部患者都是由LDLR基因缺陷所致，其他基因的突变也可导致严重的FH样表型。目前研究已发现了十几个与家族性胆固醇代谢紊乱有关的致病基因，主要包括三种：LDLR、PCSK9、apoB-100 ^［2-4］。基于家系的连锁分析曾是筛查血脂代谢紊乱易感基因的主要方法，随着GWAS技术的发明及广泛应用，针对散发高脂血症患者的遗传研究得到了飞速发展，大量的遗传相关基因被发现，但是缺乏更深入的功能验证及分子机制研究，因此很难再往前走。人们又回首精确研究胆固醇经典代谢通路的每一个参与因子，成果丰硕。总之，遗传学研究对新型降血脂药物诞生的贡献越来越显著，使得更多的患者受益，需要我们更加深入了解血脂代谢与遗传。

2007年，Kathiresan S等人首次对Framingham心脏研究参与者进行了血脂表型相关的GWAS研究，虽然该研究得到了阴性的结果，但这开启了各国研究者针对血脂异常GWAS研究的序幕，全球学者在2007—2012年间轰轰烈烈地开展了20多项血脂表型相关的大型GWAS研究，极大地扩展了人们对血脂异常遗传因素的认识，共鉴定出上百个血脂异常易感基因 ^［5］。

LDL-C增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素，目前经GWAS研究发现的与LDL-C水平相关的基因中，约有一半是之前研究已被鉴定的，例如APOE、LDLR、LDLRAP1、APOB、PCSK9和HMGCR ^［6-8］。但同时也新发现了一些与LDL-C水平相关的基因，且在欧美人群中发现的较多，主要有SORT1、CELSR2、PSRC1、GALNT2等60多个基因 ^［9-15］。在中国汉族人群中进行的GWAS研究结果显示，与LDL-C有显著关联性的遗传变异较少，仅有TOMM40基因与LDL-C水平有显著关联性，而在欧美人群中进行的血脂水平相关的GWAS中发现并报道的多个新的基因或者遗传变异位点在我们中国汉族人群中并没有发现，这可能是由人种之间的差异与遗传异质性所造成的 ^［16］。此外，Logan Dumitrescu等对411名儿童进行了血脂表型相关的GWAS研究，并在青少年和成人人群中进行了验证，结果显示，仅有SGSM2基因rs2429917位点与儿童及青少年人群的LDL-C水平密切相关，且这种相关性具有年龄依赖性，表明在研究血脂等复杂表型时应考虑年龄依赖的遗传效应 ^［17］。

TC是血液中各种脂蛋白所含胆固醇之总和，遗传因素是影响TC水平的重要原因。通过GWAS研究筛查的结果中，有部分基因是既往已经确定的与TC相关的基因，主要有：ABCG5/8CYP、CYP27A1、DHCR24 及 LCAT ^{［7，15，18-20］}。还有大部分基因是通过 GWAS 研究新发现的，例如 TMEM57、FADS3-FADS2、SLC2A2、HP 等60多个基因 ^{［7，15，18-20］}。我国学者进行的一项针对血脂表型的GWAS研究显示，中国汉族人群中仅有DOCK7基因与TC水平显著相关，但既往研究在欧美白种人中未发现DOCK7与TC水平明显相关，但与TG水平具有显著相关 ^［16］。

HDL能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，从而减少胆固醇在血管壁的沉积，起到抗动脉粥样硬化作用。大量的流行病学资料表明，血清HDL-C水平与心血管疾病发病危险成负相关。HDL-C高低也明显受遗传因素影响。传统的与HDL-C水平相关的基因包括 ABCA1、APOA1、APOC3、CETP、LIPC、LPL、LIPG 及 LCAT ^{［6-7，10，12-15］}。目前通过 GWAS研究新发现的与HDL-C水平显著相关的基因主要有：NGPTL4、CTCF-PRMT8、MADD-FOLH1、FADS1-FADS2- FADS3、HNF4A等70多个基因 ^{［6-7，10，12-15］}。但在中国汉族人群中GWAS研究尚未发现与HDL-C显著相关的基因。

TG轻至中度升高常反映VLDL及其残粒（颗粒更小的VLDL）增多，这些残粒脂蛋白由于颗粒变小，可能具有直接致动脉粥样硬化作用。既往已知的与TG水平相关的基因主要有：APOA5，LPL，LIPC，APOB 和 ANGPTL3 ^{［6-7，9-10，12-15，17，19-20］}。目前通过 GWAS 鉴定的与 TG 相关的新基因主要有：TRIB1、MLXIPL、ANGPTL3、TBL2、PBX4 等 20 多个基因 ^{［6-7，9-10，12-15，17，19-20］}。中国汉族人群中针对TG进行的GWAS研究发现，APOA5- ZNF259-BUD13基因簇与TG有关，该结果与Kathiresan等人的研究相一致，这个基因簇区域还包含了APOA1-C3-A4-A5等编码脂蛋白的多个基因 ^［16］。

Daniel I Chasman等人在6382名高加索人种女性人群中进行了针对不同血脂表型的GWAS研究，并在两个队列研究的人群中进行验证，该研究除了发现PCSK9、APOB、LPL、LDLR、APOE等基因与LDL-C、HDL-C、TG水平相关外，还发现CELSR2、PSRC1、SORT1、PCSK9、APOB、APOA5-APOA1基因与血清APOB水平显著相关，LPL、APOA5-APOA1及LIPC与血清APOA1水平显著相关 ^［14］。此外多项研究还显示，LPA基因与血清脂蛋白水平显著相关，可解释21%～36%的血清脂蛋白变异 ^［21-22］。

目前，全球已经开展了大量以GWAS为代表的基因组学研究，学者似乎找到了高脂血症等性状及疾病的遗传因素，分子诊断、个性化精准治疗的时代似乎指日可待，但目前基因组研究的成果还远不能在疾病诊疗中大显身手，究其原因，GWAS研究结果多为基因SNP与疾病具有强相关性，绝大多数还未经功能研究证实，SNP在疾病发生发展中参与的具体分子机制也不清楚。只有相关没有因果，是GWSA研究的短板，所以人们把目光重新投向血脂代谢具体通路的遗传变异研究，获得了丰硕的成果。

与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和甘油三酯。机体需要通过一系列复杂的机制对胆固醇的动态平衡进行调控。胆固醇的代谢稳态主要由胆固醇的生成和消耗的平衡来维持的，目前研究得比较清楚的有以下几种途径，第一，胆固醇的吸收；第二，胆固醇的合成；第三，胆固醇的转运；第四，胆固醇的调控。

胆固醇吸收主要发生在小肠上中端，来自食物和胆汁。食物中胆固醇的吸收主要受小肠黏膜上皮细胞NPC1L1信号通路调控 ^［23］。2004年Altmann等人通过生物信息学分析和基因敲除技术揭示了NPC1L1基因突变显著影响小肠上皮细胞对胆固醇的吸收。进一步研究发现NPC1L1主要通过囊泡内吞机制介导胆固醇吸收 ^［24］。在该过程中，NPC1L1蛋白为转运体，同源蛋白Flotillin-1和Flotillin-2 结合细胞外的大量游离胆固醇，受Numb蛋白调控，该结构域在一个Clathrin/AP2的蛋白复合体共同作用下，通过细胞的微丝，将大量胆固醇运送到细胞内。其中马依彤、宋保亮团队合作对新疆地区不同民族血脂代谢进行研究，首次报告了蛋白因子Numb在小肠胆固醇吸收过程中发挥重要作用 ^［24］。该团队还发现了维、哈族极低LDL-C人群胆固醇吸收关键基因NPC1L1的三个非同义突变（R174H，V177I，V1284L）导致NPC1L1蛋白的糖基化功能受到影响，进一步证实了胆固醇吸收的内吞机制 ^［25］。2018年6月国际顶尖杂志Science还报道了该团队最新研究成果，他们发现LIMA1基因突变可导致人小肠胆固醇吸收效率下降，血浆LDL-C水平降低，突变携带者除胆固醇水平降低以外，各项指标健康，功能学研究显示LIMA1蛋白主要介导NPC1L1蛋白和myosin Vb蛋白相互作用，参与NPC1L1蛋白的细胞内转运，从而影响其对胆固醇的内吞作用 ^［26］，提示LIMA1可以作为新的降胆固醇药物研发靶点。总之，在NPC1L1信号通路中，一般人群基因功能学研究均已表明：表达上述蛋白的基因发生突变会显著影响胆固醇的吸收。并且NPC1L1蛋白已被证实是降胆固醇药物Ezetimibe的作用靶点，这为其他同类型的降脂药物研发提供了理论依据。胆汁中的胆固醇主要由肝脏细胞膜上的甾醇转运蛋白（ATP-binding cassette subfamily G5/G8，ABCG5/8）外排到胆汁。研究人员通过对谷固醇血症的研究发现表达在小肠细胞刷状缘细胞的ABCG5/G8基因发生突变会引起小肠细胞吸收LDL-C增加，导致血清胆固醇水平升高 ^［27］。

胆固醇经小肠吸收进入血液循环运输至肝脏，由肝细胞表面LDL-R内吞进入肝细胞。内吞过程的早期，ARH和Dab2蛋白特异性结合在细胞膜LDLR的内吞信号基序上，并招募clathrin/AP2启动内吞。通过对家族性高胆固醇血症的研究发现LDL-R基因突变会显著影响血清胆固醇水平 ^［28］。并且一般人群的基因功能性研究发现ARH、Dab2基因发生突变也会引起血清胆固醇水平改变 ^［29］。2003年，Seidah 首次发现了PCSK9。同年，Abifadel等对2例患有常染色体显性家族性高胆固醇血症且LDLR或apoB-100基因无突变的法国患者进行遗传学调查时发现，这两名患者PCSK9的功能获得性突变与血浆LDL-C水平升高有关。这一重要发现确定PCSK9成为常染色体显性FH继LDLR和apoB-100后的第3种基因缺陷（FH3）。此后的机制研究证实PCSK-9与LDL-C竞争性地结合肝细胞表面的LDLR，PCSK9/LDL-R复合物进入肝细胞到达溶酶体降解LDL-R，防止LDLR再循环到肝细胞膜表面。降低了肝细胞表面的LDLR，LDL-C不能被肝脏清除，血液中的LDL-C水平升高 ^［30］。基于此，目前已有许多治疗方案正在研发和测试阻断PSCK9。PCSK9抑制剂的研发、脂代谢异常的研究对新的降脂药物研发具有至关重要的指导作用。

胆固醇主要在人体肝脏细胞合成，肝细胞利用2个碳的乙酰辅酶A，经过30多步酶促反应合成胆固醇。该过程受SREBP通路与HMGCR通路严格调控 ^［30-31］。肝细胞缺乏胆固醇时，SCAP促进SREBP从内质网转移至高尔基复合体，SREBP经过剪切反应成功释放SREBP的成熟N-端，进入细胞核后两种蛋白酶S1P和S2P参与释放转录活性，SREBP的膜的N端绑定在胆固醇反应原件（SRE）促使目标基因表达，激活固醇的转录；细胞内内质网内聚集的固醇可触发绑定保守蛋白叫insulininduced gene（Insig），其有两个同源蛋白Insig-1、Insig-2，可锁定SCAP-SREBP复合体进入内质网囊泡运输，阻止SREBPs移位至高尔基复合体，导致目标基因的转录水平下降。在该过程中，一般人群基因功能性研究已发现上述基因发生突变会影响血清胆固醇水平。另外，HMGCR催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸，是胆固醇合成的限速酶。HMGCR的膜结构域主要通过泛素蛋白酶体途径降解。当细胞内胆固醇水平升高时，Insig结合HMGCR和gp78，gp78催化HMGCR的泛素化。泛素化的HMGCR被迅速递送到蛋白酶体降解，从而降低细胞内合成胆固醇的速率。研究还发现Ufd1蛋白通过结合gp78调节gp78的酶活性，加速HMGCR的降解，减少细胞内胆固醇的合成，同时增加细胞对低密度脂蛋白的吸收，可降低血液胆固醇水平 ^［32］。在该调控通路中，一般人群基因功能性研究已证实表达上述蛋白的基因发生突变会影响血清胆固醇水平。正是基于对胆固醇合成途径的研究，1975年，日本科学家Akira Endo发现某些霉菌会合成具有胆固醇合成抑制作用的HMG-CoA还原酶的产物，于1976年首次报告从桔青霉菌（penicillium citrinum）提取液中获得一种可与HMG-CoA还原酶特异性结合的物质 Compactin（又名美伐他汀），从而拉开了他汀时代的序幕。

由于胆固醇分子的高度疏水特性，细胞中胆固醇浓度过高会形成结晶，并对细胞产生毒性作用。小肠绒毛上皮细胞吸收进来的胆固醇绝大部分都会被重新酯化形成胆固醇酯。这一过程是由ACAT蛋白调控完成。但由于ACAT1在肝脏和小肠中都不是主要的胆固醇酯化酶，因此ACAT1基因发生功能性突变后对血清胆固醇水平影响很小 ^［33］。胆固醇由小肠上皮细胞进入血液循环后，由于其不溶于水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至肝脏进行代谢。这些载脂蛋白主要包括：APOA、APOB、APOC、APOE、Lp（a）、LCAT等。通过对家族高胆固醇血症载脂蛋白基因变异的研究，发现表达APOB、APOE、LCAT蛋白的基因发生突变会导致血清胆固醇水平异常 ^［34-36］。其机制主要是这些载脂蛋白主要携带胆固醇，基因突变导致其分子结构改变无法正常携带胆固醇到肝脏组织，或者导致有益胆固醇无法被正常转运至肝细胞产生保护作用，导致胆固醇在血液中蓄积引起高胆固醇血症。其中，APOB研究的最清楚，Vega研究高胆固醇血症患者发现其对LDL清除缓慢，但无杂合FH特征。进一步研究证实这些患者有遗传性LDL与LDLR结合缺陷。此后研究证实该缺陷是由APOB基因突变导致的APOB结构改变无法使与其结合的LDL与LDL-R结合，将胆固醇运输至肝细胞内进行代谢清除，使血清胆固醇水平升高。其中欧洲人群较亚洲人群APOB突变较LDLR突变更普遍，占FH总基因变异的2%～5% ^［37］。目前基于APOB遗传变异产生的特点，临床主要考虑将其作为一个衡量血清胆固醇水平的检测指标。

除结合胆固醇随着载脂蛋白运输进入肝脏细胞外，胆固醇还可以通过固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）将肝脏周围组织胆固醇转运至肝细胞。研究发现CETP基因发生突变会影响血清胆固醇水平 ^［38］。与之相反ABCA1介导肝脏细胞内胆固醇流出至周围组织，引起胆固醇的逆转运。基因功能性研究表面表达该蛋白的基因发生突变与血清胆固醇水平变异有相关性 ^［39］。进入肝脏细胞后胆固醇由细胞膜运输至内质网主要受NPC1、NPC2、ORP5、Rab、Cav1、STARD4等基因表达的蛋白调控。目前已有研究证实NPC1、NPC2基因发生功能突变会影响肝细胞内胆固醇转运，进而影响血清胆固醇水平 ^［40］。

在胆固醇的代谢过程中，基因的多态性研究显示还有一些基因的突变与血清胆固醇异常有显著相关性，比如：FBXW7、Grina、Tab2、TRC8、LIPA、CYP7A1等。上述基因表达蛋白调控胆固醇代谢的详细分子机制目前还不清楚。此外，胆固醇的代谢除了受转录因子SREBP2的调控外，近几年研究显示，过氧化物酶增殖体激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR），肝脏X受体（liver X receptor，LXR），肝核因子 1α、4α（hepatocyte nuclear factor 1α/4α，HNF1α/4α）也是细胞内调节胆固醇代谢的重要转录调节因子，但其详细调控机制尚不清楚。因此，血脂代谢是一个复杂的调控系统，有很多遗传变异对血脂代谢的影响仍然不清楚，仅仅依靠2～3种降脂药物无法完全将血脂控制在目标范围内，需要更多的研究去发现和探索新的可能作为降脂药物作用的靶点。

TG是心血管疾病的重要危险因素。因此，全面认识调控TG的遗传变体，将为心血管疾病的预防和诊断提供重要理论依据，并为积极干预治疗指明新的方向。最近的GWAS研究已经识别出了很多与TG浓度相关的基因位点。然而，这些位点的遗传变异只能解释人群中总TG变异的10% ^［41］。考虑到GWAS方法可能在发现TG的遗传变异方面有局限性，还可以结合一些罕见的基因变异个体测序研究和动物模型研究，进一步认识遗传变异对TG影响，为临床发现新的治疗TG异常方案提供理论依据。

TG的变异是一个多基因调控的结果，它与血浆中循环的多种脂蛋白结合形成甘油三酯富集脂蛋白（TG-rich lipoprotein，TRL），在餐后状态下行成CMs，在禁食状态下行成VLDL ^［42］。因此，遗传变异学研究主要涉及TRL的合成和代谢途径。机体TG主要来自饮食，TG在胃和近端小肠水解形成脂肪酸和2-单酰基甘油。小肠细胞通过被动扩散或特定转运体吸收这些脂质。在内质网膜上，CoA转移酶将单酰基甘油和脂肪酸转化为二酰基甘油酸，随后CoA转移酶又将二酰基甘油酸转化为TGs ^［43］。受伴侣蛋白（microsomal transfer protein，MTP）的介导，脂滴与内质网腔内富含磷脂的apoB48颗粒融合形成原始乳糜微粒。该过程中，PCSK9通过在转录水平参与调控SREBP1途径的靶基因，增加apoB48和TG合成，进而促进肠道TRL生成 ^［44］。由小肠细胞进入血液循环后，CMs通过APOE配体、低密度脂蛋白受体相关蛋白1和硫酸肝素蛋白多糖等途径与低密度脂蛋白受体结合转运进入肝脏细胞 ^［45］。基因功能学研究均已证实参与CM形成蛋白的基因发生功能性突变均会影响血TG的水平的波动，进而间接影响血LDL和HDL水平。VLDL在肝细胞中通过两步合成，第一步通过MTP途径介导脂质化apoB100行成原始VLDL颗粒，第二步原始VLDL颗粒在ER腔中添加TG形成VLDL颗粒，但APOC3可以抑制VLDL的形成 ^［46］。ER腔内产生的VLDL颗粒经囊泡转运至高尔基复合体。CideB介导VLDL的脂化和成熟，当CideB基因沉默时会导致肝脏分泌未成熟VLDL颗粒 ^［47］。基因功能学研究已明确参与调控VLDL形成蛋白的基因发生功能性突变会影响血TG的水平。LPL是水解TRLs的酶，利用脂肪酸提供的能量主要在实质组织中合成。LPL附着在蛋白多糖的肝素硫化物侧链上，通过内皮蛋白GPIHBP1运输到毛细血管腔进入血液循环。LPL的作用受各种蛋白质调节包括：APOC1、APOC2、APOC3、APOA5、ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL8 ^［48］。上述调节蛋白发生基因突变均会影响LPL的作用，进而对TG产生影响。TRL主要由肠内衍生和肝内分泌的颗粒组成，已经明确与心血管疾病有相关性。因此，研究TRL相关的遗传变异可以为我们进一步降低心血管事件发生提供可能。尤其是为新的降TG药物提供理论靶点。

在他汀药物基础上提高对重度高胆固醇血症患者的降脂疗效，寻找新的降脂靶点及新型降脂药物是全球的研发热点。目前市场上抑制胆固醇吸收的药物主要是胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe（益适纯，Zetia）。基因组生物信息学联合基础功能实验已经证明，NPC1L1蛋白是Ezetimibe的直接作用靶点，Ezetimibe通过抑制小肠和肝脏中NPC1L1蛋白的活性，减少胆固醇向肝脏、小肠转运，从而降低血浆胆固醇水平 ^［23-24］。近期我国学者在对新疆地区汉族、维吾尔族及哈萨克族人群进行的基因组学研究还新发现了两种胆固醇吸收相关基因Numb和LIMA1，这两个基因都可与NPC1L1相互作用从而参与小肠胆固醇的吸收，当这两种基因突变减弱了Numb、LIMA1与NPC1L1的结合时，NPC1L1介导的胆固醇吸收效率将显著降低，这些发现均为发展新型降胆固醇药物提供了新的策略 ^［25-26］。

2003年，研究人员在研究一个法国家族性高胆固醇血症家族时发现，家族中很多成员的1号染色体上存在一个基因的突变，它就是前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。PCSK9是由肝脏合成的蛋白酶。该酶经分子内自身催化切开后分泌入血，与肝细胞表面LDLR结合，促进LDLR降解，致使LDL-C水平升高。当PCSK9发生无义突变时，LDLR降解减少、LDL-C水平可降低28%，罹患CHD风险可下降88%，因此，阻断PCSK9与LDLR结合已成为高胆固醇血症新的治疗靶点 ^［49］。大量的基础研究和临床试验结果表明，外源性干预措施抑制PCSK9活性后，可加速血浆LDL清除，从而产生良好的降脂效果。目前PCSK9抑制剂主要包括基因沉默技术、小分子抑制剂、肽模拟物以及单克隆抗体，其中尤以PCSK9单克隆抗体放入研发最为迅速，2015年，第一款PCSK9单克隆抗体获得FDA批准上市，从靶点的发现到药物上市，仅仅花费了12年。

遗传学研究中降低LDL-C新靶点的发现也为家族性高胆固醇血症带来了新的希望。微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）存在于肝细胞和小肠细胞微粒体内，在富含TG的脂蛋白的正常包装、分泌中起重要作用。基因组学研究发现，编码MTP的基因缺陷可导致无β-脂蛋白血症，其特点为血浆中含apoB脂蛋白、VLDL及CM的缺失，因此MTP抑制剂可能是有效的降脂药物靶点。2012年美国FDA批准上市的MTP抑制剂洛美他派（Lomitapide），主要用于治疗纯合子HoFH，可使血浆LDL-C水平降低70%～80%，TG降低30%～40%，达到了较好的临床治疗效果 ^［50］。

APOB合成抑制剂米泊美生（Mipomerson）是另一个美国FDA批准用于纯合子型HoFH患者的降脂药物。APOB是所有致动脉粥样硬化样脂蛋白（如VLDL、IDL、LDL）的主要组成成分，是血浆中致动脉粥样硬化样危险因素的良好估测指标，既往遗传学研究已证明APOB基因突变与家族性胆固醇代谢紊乱密切相关。米泊美生是APOB的反义寡核苷酸序列，能够抑制肝脏apoB100的产生，从而减少血中APOB的含量，达到降低LDL-C的目的。对纯合子HoFH患者的大规模Ⅲ期临床研究显示，米泊美生可使血浆LDL-C水平降低24.7%。但其显著的注射部位不良反应，如局部红疹、肿胀、瘙痒、疼痛等，使其很难用于降脂的一线治疗，目前只能作为应用他汀等药物无法使LDL-C水平达标的补充治疗选择之一 ^［51］。如何克服和尽量减少此类药物的不良反应，提高耐受性，是未来研究迫切需要解决的问题。

关于HDL-C和TG为靶点的药物研发一直备受争议。Roger Newton等开发了一种Apo-A1 Milano和磷酸酯的复合物MDC0-216，用于升高HDL-C。但Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，MDC0-216并不能为患者带来临床获益，这使人们对干预HDL的心血管保护作用产生了一定的怀疑 ^［52］。目前，TG治疗的新靶点集中在血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）上，ANGPTL3基因编码的蛋白影响脂质代谢的机制包括VLDL和乳糜微粒的分泌，脂肪分解及脂蛋白酯酶的激活。目前Ⅰ期临床试验结果显示，ANGPTL3反义抑制剂IONIS-ANGPTL3RX在降LDL-C和TG方面具有一定的效果 ^［53］。

目前他汀治疗仍然是降脂的基石药物，而非他汀类药物也已取得突破性进展，NPC1L1抑制剂与他汀联合，已经得到遗传学和循证医学验证；PCSK9抑制剂用于他汀不耐受或者服用最大剂量的他汀后LDL-C仍未达标的患者，亦开始得到循证医学的认可，将遗传学发现快速转化为新的药物一直在路上。

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