第十二节　间变性淋巴瘤激酶基因重排

首次与肺癌相关，当2007年它被鉴定为肺腺癌的转化剂时，棘皮动物微管结合蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated proteinlike 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因（发现于大约3.8%的非小细胞肺癌）成为一个可能的治疗非小细胞肺癌的目标。需要注意的是，在非小细胞肺癌有EML4-ALK重排被发现方式如同RAS蛋白（作为转化剂）。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK；1994年在间变性淋巴瘤最初发现）是酪氨酸激酶受体，是胰岛素受体家族的成员。类似其他受体酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体，配体结合触发ALK受体二聚化，随后的磷酸化，通过RAS-ERK、JAK3-STAT3和PI3K/Akt信号通路触发下游信号，如前所述，影响细胞增殖、存活和迁移。常见的与ALK重排的方式，棘皮动物微管结合蛋白4（EML4）是胞浆蛋白，是关键的微管形成蛋白。

2号染色体短臂部分的倒置［Inv（2）（p21p23）］产生这两个基因之间的融合，随着转录合成的失调和组成性激活ALK。至少其他的11个EML4-ALK重排变异已被描述，在非小细胞肺癌ALK也可以与TFG和KIF5B融合。ALK基因重排可通过荧光原位杂交、免疫组化或实时聚合酶链反应检测。

类似EGFR突变的病例，ALK重排通常见于非或轻度吸烟腺癌患者，虽然患者往往更年轻，更晚期的肿瘤。尽管EGFR突变和ALK重排之间有相似的临床病理特征，这些分子变化几乎总是相互排斥的，ALK重排和K-RAS基因突变也一样。某种的组织模式已被报道联系于非小细胞肺癌的ALK重排。在亚洲人口，ALK重排的肺腺癌通常有腺泡模式。在西方人群约60%的ALK重排相关肺腺癌具有实体模式并含有至少10%的印戒细胞，一个不常见于EML4-ALK野生型肿瘤的模式。

如同组成性活化的EGFR和K-RAS，组成性激活EML4-ALK融合产生的ALK导致小鼠腺癌的形成，重新应用ALK抑制剂。非小细胞肺癌ALK重排的识别导致ALK抑制剂PF02341066克唑替尼（crizotinib）的应用，研究中导致29例患者中有17例出现部分缓解。与表皮生长因子受体相比，EGFR突变的作为预测因子的鉴定，随后靶向治疗（酪氨酸激酶抑制剂）的发现。在非小细胞肺癌EML4-ALK重排的发现于靶向治疗之后。体外研究表明克唑替尼阻止具有ALK易位的癌的生长。ALK重排似乎不能预测铂类化疗反应。在12例ALK重排的非小细胞肺癌患者，铂类化疗后的反应和生存与EGFR突变或双野生型肿瘤患者所经历的结果相似。含ALK重排患者肿瘤对埃罗替尼的反应与缺少EGFR突变的患者相似。

某些ALK重排导致ALK的组成性激活，触发下游通路，细胞生长和存活失调。就像激活EGFR突变，激活的ALK重排引起小鼠的肺腺癌。ALK重排在的一些非小细胞肺癌发现后ALK抑制剂克唑替尼试验开始，结果是有希望的，ALK重排可预测克唑替尼的反应性。