第三节　自闭症谱系障碍的病因和机制

ASD病因可能与基因突变和/或基因环境相互作用（涉及已知和未知环境因素）有关。未予及时发现和科学干预，多数ASD儿童预后不良，表现为较复杂的行为异常、智力和精神障碍，成年后往往不具备独立生活、学习和工作能力，成为家庭和社会的沉重负担。但同时有研究证据表明，早期发现、早期干预可以显著改善ASD儿童的不良预后。近二十年来，包括中国在内的世界各国儿童ASD发生率显著升高，已经引起家庭、社会和政府的高度关注。

20世纪70年代以前，自闭症被认为是心理疾病，“冰箱母亲”理论盛行，即认为自闭症是由于父母亲在情感方面的冷漠和教养过分形式化所造成的。现已证实ASD是先天性的神经发育障碍，与父母亲教养方式无直接关系。

必须清晰地指出，ASD不是单一的，而是由不同病因（病因异质性）引起的有着不同表现（临床异质性）的一组障碍。近十年来，通过研究，一些ASD的病因已经明确，就是由基因突变或变异造成；而更多的ASD的病因仍不完全明了，可能是由基因和环境因素相互作用引起的，即基因的异常造成了特定个体的遗传易感性。受孕前、妊娠中或分娩时的不良环境因素可能是患病的触发因子。

一、遗传因素

双生子研究发现，ASD的单卵双生子同病率为36%～95%，异卵双生子同病率为10%～20%。调查发现同胞患病率为3%～5%，远高于一般群体，存在家族聚集现象。家族成员中即使没有ASD者，也可以发现存在类似的社交或认知功能缺陷，例如自闭症性状或广泛自闭症表型（Broad Autism Phenotype，简称BAP）、语言发育迟滞、精神发育迟滞、学习障碍、精神障碍和显著内向等。患者中较高的癫痫患病率隐喻着ASD的生物学或遗传性病因。

近年来大量的研究集中于查找ASD者存在的基因异常，有诸多重要发现。总结起来，根据突变来源，可以分类为：

①遗传性（Inherited）基因突变，即突变基因由父母传递下来；

②新发（De Novo）基因突变非父母传递，而是胚胎发育过程中个体细胞发生了基因突变；根据突变性质，可以分为a.点突变；b.缺失和重复；c.染色体基因拷贝数量变异（Copy Number Variations,简称CNVs）。又可以根据突变频率，分为a.罕见（Rare）突变，通常为确定的单基因致病性突变；b.常见变异（Common Variations），之所以称为常见变异，意指这些变异在正常群体中也存在。过去认为，这些变异并不致病，但新近有学者认为，多个常见基因变异形成组合，也可能致病，其本质可能就是多基因遗传。

此外研究还发现了大量（近千个）的ASD相关的候选基因（Candidate Genes），即可能与ASD致病有关，也可能无关，需要更多的研究加以证实。

迄今，约20% ASD的病因可以直接用上述单个、罕见、遗传性或新发基因突变以及CNV解释，例如CHD8基因突变、PTEN基因突变、SHANK3基因突变、MECP-2基因的CNV、脆性X染色体综合征的FMR基因、16号染色体断臂基因片段的CNV等，这些病例也往往被称为症候群性自闭症（Syndromic Autism）或继发性自闭症（Secondary Autism）；而80%以上的ASD的病因无法用上述基因异常解释，属于病因未明的原发性ASD（Primary Autism）或特发性ASD（Idiopathic Autism）。从某种意义上说，这些病例才是真正的经典自闭症（Classical Autism）或纯自闭症（Pure Autism），是当前ASD病因研究的重点和难点所在。有学者指出，这其中有约40%的病例可能可以用常见基因变异解释。这意味着基因异常或变异可以解释近60%以上的ASD病因。如同理解我们已经较熟悉的智力障碍（Intellectual Disability）病因一样，ASD也是有多种病因（遗传异质性）造成的具有显著临床异质性的神经发育障碍。

二、环境因素

依然有40%的病例尚未找到基因异常，因此环境因素在ASD发病中的作用近来也受到重视。其中，1998年发表在《柳叶刀》杂志的ASD发病可能与接种麻疹、风疹、腮腺炎三联疫苗（MMR）有关的研究报道极具争议性。该理论认为MMR或是通过直接和/或间接作用导致所谓肠道通透性变化，使ASD儿童吸收了对大脑发育有害的大分子物质，或是MMR所含硫柳汞保存剂引起敏感个体慢性汞中毒而导致大脑发育障碍。然而之后的研究不能重复这一发现，同时还调查出ASD-MMR联系的原始研究存在学术不端和数据造假，事实上否定了ASD与MMR有关（邹小兵，2013）。

在其他环境因素研究上，有调查发现，较高比例ASD儿童父母年龄偏大；剖宫产儿童患ASD比例较高；ASD儿童中早产低出生体重比例偏高；抗癫痫药丙戊酸钠可以在实验室中诱导出具有自闭症行为的ASD动物模型；孕前和孕早期适量补充叶酸可以降低ASD发生率；一些农业杀虫剂可能与ASD发病有关；母亲孕期和围产期病毒感染，如巨细胞病毒感染、风疹病毒感染与ASD相关；ASD儿童中自身免疫性疾病发生率较高，T淋巴细胞亚群也与正常人群有差别，提示ASD存在免疫系统异常。这些研究都隐喻着ASD可能与环境因素有关。然而这些研究的结果往往不一致，在ASD病因学中的意义尚不明了，需要进一步研究加以证实。

表观遗传学（Epigenetics）异常的观点近来受到关注，即可能在ASD等复杂神经精神疾病中，有一些并不存在DNA水平的突变或异常，但可能在基因调控水平（主要是甲基化或组蛋白作用）出现了异常，从而导致在DNA表达方面的异常。在这个过程中，某些目前未知的环境因素可能扮演着重要作用。这些环境因素调控着基因的表达并由此影响发育编程（Developmental Programming），通过影响共同的神经通路，导致神经系统发育障碍，最终表现为ASD。

三、神经系统异常

通过神经解剖和神经影像学研究，发现部分ASD儿童存在小脑的异常，包括小脑体积减少、浦肯野氏细胞数量减少；其他发现包括海马回、基底节、颞叶、大脑皮层以及相关皮层的异常；在神经生化方面发现超过30%的ASD儿童全血中5-羟色胺水平增高。近年较多研究采用fMRI技术研究ASD儿童脑功能，发现有异于正常儿童，主要包括杏仁核、海马回的大脑边缘系统、额叶和颞叶等部位。然而目前并没有在这些神经生物学发现的基础上提出系统的令人信服的病因理论。近年来，有学者根据在猴子中的研究发现，提出镜像神经元（Mirror Neuron）受损理论，指出ASD儿童可能镜像神经元有缺陷，导致其模仿和情感发展异常以及揣摩他人心理能力障碍，值得重视，不过也有反对意见。

四、神经心理学异常

目光注视可能是人类本能性的能力和行为，最近一项研究发现从6月龄开始，ASD儿童与母亲间的目光注视比正常发育儿童减少，提示这是可以发现的最早行为异常；而联合注意/共同注意（Joint Attention）缺陷目前被认为是ASD的早期重要异常心理特征，即从婴儿开始ASD儿童不能与抚养者形成共同注意，而这一能力显然需要以目光注视为基础；“心智理论”（Theory of Mind，简称TOM）缺陷，指ASD儿童缺乏对他人心理的认识解读能力，该理论较好地解释了ASD儿童的交流障碍、依恋异常和“自我中心”等行为；执行功能（Executive Function，简称EF）障碍指ASD儿童缺乏对事物的组织、计划等能力，可以解释ASD儿童相关的行为混乱、多动等行为；中枢整合功能（Central Coherence）缺陷指ASD儿童偏重事物的细节而常常忽略整体，即“只见树木，不见森林”，可以解释ASD儿童的刻板行为和某些特殊能力；然而上述学说均不能完整解释ASD的全部行为异常。ASD人士天宝∙格兰丁（Temple Grandin）提出“图像思维”理论，指ASD儿童是用“图像”进行思维的，即ASD儿童在思维时，脑海中浮现的是一幅又一幅的图像，而不是语言或文字（天宝∙格兰丁，2012）。在我们的病例中也有一位成年ASD自称是“图像启示症者”，与前者不谋而合。最近被美国深入研究的印度ASD人士Tito尽管存在明显的异常行为，但是却能够将自己的内心世界用文字清晰准确地表达，这些例子以及历史上一些科学和艺术伟人被认为有ASD倾向的报道，似乎说明ASD人士可能存在与我们普通人不同的另外的一种思维方式，值得深入研究。神经心理学的这些发现对临床干预有重要指导作用。

综合有关研究，推测存在ASD遗传易感性的儿童，在诸如围产期感染、免疫、致畸因子等未知环境有害因素影响下神经系统发育异常，从而导致自婴儿时期开始，在感知觉以及认知加工等神经系统高级功能方面有异于正常发育儿童，表现为ASD。