左心疾病相关性肺动脉高压（PH-LHD）的发病机制尚不清楚，可能是多种因素作用的结果。左心疾病引起左室或左房的充盈压升高。最初病变为左心（左心房、左心室或两者均有）充盈压的升高，进而引起肺静脉压被动性升高。持续升高的肺血管压力导致肺泡-毛细血管壁精细结构的破坏，称为“肺泡-毛细血管应激衰竭”，特征性病变为毛细血管渗漏和肺泡水肿。在急性期，肺泡-毛细血管应激衰竭是可逆的。若肺静脉血管压力持续升高，肺泡-毛细血管膜会发生潜在的不可逆性重构，特征性改变是IV型胶原蛋白沉积，这已在动物模型中证实。肺泡-毛细血管膜的结构改变会导致气体扩散的阻力加大，进而降低肺的弥散功能。此外，持续升高的肺静脉压力（随之被动升高的肺动脉压力）可导致肺动脉和肺静脉的一系列病理改变，包括肺小动脉肌化、中膜肥厚以及远端肺动脉新生内膜生成等，最终导致肺血管阻力（PVR）增加。除了肺血管的结构改变，内皮损伤还可引起血管活性物质（如NO、ET-1）的生成和功能代谢障碍，进而造成血管平滑肌松弛受损。肺动脉高压合并心衰患者中，NO对肺血管张力的作用尤其重要。使用NG-单甲基-L-精氨酸抑制NO生成后，与正常成人或肺血管阻力指数（PVRI）正常的患者相比，心衰患者较低剂量的缩血管药物即可引起PVRI的升高。高水平的ET-1是一种强血管收缩物质，存在于心衰患者的肺动脉内膜和血浆中，可以预测患者的死亡风险。远端肺动脉和小动脉的病理及功能改变都可导致PVR增加，构成PH的毛细血管前性部分，肺静脉压力升高构成PH的被动升高部分，即PH的毛细血管后性部分，二者联合起来决定了最终PH的严重程度。需要澄清的是，PH-LHD患者肺小动脉及远端动脉的病理改变与其他类型PH，尤其是第1大类的PAH相比是完全不同的。

PH-LHD患者血流动力学的变化反映了肺血管功能及结构的逐步改变。在早期的“被动”期，肺动脉收缩压的升高是由于左心室充盈压和（或）左心房压升高所致。PAWP是测量左心房压力的间接指标，＞15mmHg；而跨肺压TPG（mPAP-mPAWP）及PVR均在正常范围内。这一时期的病变是可逆性的。但是如前所述，慢性PAWP的升高引起肺小动脉及远端动脉的病变，导致跨肺压（＞15mmHg）及PVR的增加。当SV是常量时，PAWP的升高对肺动脉收缩压（SPAP）和平均肺动脉压（mPAP）影响较大，对肺动脉舒张压（dPAP）影响较小。当SV升高时，PAWP升高对肺动脉压力的影响更大（图3-4A）。当dPAP的升高超过PCWP时，则TPG升高（图3-4B）。在此时期，反应性或不成比例的PH（平均肺动脉压力的升高与PCWP的升高不匹配）仍是可以逆转的，例如二尖瓣瓣膜病术后PAWP可以恢复正常。大多数病例施行了二尖瓣手术后PH并未降低，PAWP升高持续存在（由于二尖瓣功能持续障碍和相伴随的左心室疾病）。极少数的病例PH持续升高，但PAWP正常，主要是由于阻塞性的肺动脉病理变化不完全恢复所致。随着时间的推移，PH-LHD的患者阻塞性病变是加重还是好转主要取决于患者的个体因素。

左室舒张功能障碍和肺动脉压力升高之间相关联，但是PH的发生和严重的心力衰竭之间不是一个简单的关联，因为轻度和中度左心功能不全的患者可以有显著的肺动脉压升高。Lam等研究表明，PAWP相同情况下，体循环高血压合并有舒张期心力衰竭（HFPEF）的患者肺动脉收缩压高于体循环高血压而无心衰的患者，提示心力衰竭可能会造成肺动脉压力的升高。更多的数据来源于Bursi等近期的一项大型社区研究，该研究发现即使在已改善舒张功能情况下，肺动脉收缩压的升高是所有原因和心血管疾病所致心衰患者的死亡预测因子。因此，左室功能和肺动脉收缩压之间的独立性支持PH-LHD的发生中患者个体差异的重要作用。

一旦发生反应性/不成比例性PH，肺动脉阻塞效应和肺动脉压力的升高将导致右心室后负荷增加。右室壁肥厚以适应升高的肺动脉压力，最终导致右室过度扩张，三尖瓣反流，收缩功能障碍和右心功能不可逆性下降。右心功能障碍和三尖瓣反流使原有心力衰竭复杂化，因二者可以引起右心房压力升高，进而引起体循环水肿，影响脑钠肽的释放，导致肾脏淤血，最终出现肾功能损害。右心功能障碍和肺动脉高压都是预测左心疾病引起的心力衰竭自然病程和预后的重要因素，对患者心功能及预后有着不利的影响。