第三章　肾脏的血液循环及肾小球血流动力学

正常人每分钟约有1 000～1 200ml血液流经肾脏，肾血流量（renal blood flow，RBF）相当于心输出量的20%～25%。两侧肾脏的重量仅占体重的0.4%，因此若以每克组织计算，肾脏是全身血流量最多的器官。这样高的血流量远远超过肾脏的代谢所需，过剩的血流量主要是为了维持肾小球的滤过，以达到及时清除代谢废物、稳定内环境的目的。不同于其他器官，肾脏的血管网包括肾小球微循环，肾小管管周微循环以及独特的肾髓质微循环。肾血流量的变化会影响肾脏功能，如肾小球滤过、肾小管重吸收、血压调节等。本章将着重阐述肾脏血液循环的生理特点、生理调节及功能意义。

一、肾脏血液循环的生理特点

肾脏血管的解剖特点在本篇第二章中已有详细阐述，以下着重讨论由此所产生的肾脏血液循环的生理特点及其功能意义。

（一）两级毛细血管网

两级毛细血管网即肾小球毛细血管网和管周毛细血管网，是肾脏血液循环所特有的，有其特定的解剖结构及生理意义。肾脏动脉在进入肾实质前分为不同的肾段动脉（segmental arteries）分支，支配相应的肾组织，肾段动脉的缺血或梗阻导致接受该动脉支配的肾组织缺血损害。基于这种解剖特点，可通过结扎肾段动脉，造成部分肾组织损害而诱导肾脏慢性损害的动物模型。肾动脉由腹主动脉分出后，经叶间动脉、弓形动脉、小叶间动脉和入球小动脉，进入肾小球，组成第一个毛细血管网，即肾小球毛细血管网，它决定肾小球的滤过功能。肾小球毛细血管网再汇集成出球小动脉，离开肾小球以后分支形成第二个毛细血管网，即肾小管周围毛细血管网，它包绕于不同区域的肾小管影响其重吸收的功能。肾小管周围毛细血管网汇合成静脉，经小叶间静脉、弓形静脉、叶间静脉和肾静脉，进入体循环[1-5]。

肾小球入球小动脉和出球小动脉在结构和分布特点上有很多不同[6,7]。入球小动脉在进入肾小球前开始逐渐失去内弹力层，平滑肌细胞被肾素阳性的颗粒细胞取代，这些细胞与肾小球内外的系膜细胞紧密联系。肾小球毛细血管网介于入球和出球小动脉之间，每一入球小动脉可以分出5～8个分支，每一分支再分成20～40支毛细血管，其滤过面积大约是1.5m2。这些毛细血管开始具有一定的特点，如有孔内皮覆盖，具有基底膜和上皮细胞足突等。肾小球毛细血管在向肾小球血管极移行并形成出球小动脉过程中，内皮细胞逐步被平滑肌细胞取代，在外侧浅表皮质，毛细血管内径逐渐变小，而在髓旁肾单位，出球小动脉的内径比入球小动脉更大，血管壁更厚。与入球小动脉类似，出球小动脉也与肾小球内外的系膜细胞有紧密的联系。

肾小球小动脉与系膜细胞在解剖位置上的紧密接触表明它们可能参与肾小球血流和滤过率的调节。肾小球系膜细胞具有收缩功能，已经证明这些细胞拥有血管紧张素Ⅱ的受体[8,9]。如在血管紧张素Ⅱ的作用下，系膜细胞的收缩可能改变肾小球局部的血流和滤过，导致球内血流的重新分布和肾小球滤过面积的改变。

肾小球微循环的另一个特点是入球小动脉粗而短，而出球小动脉细而长。这样可以维持较高的肾小球毛细血管压，约相当于平均动脉血压的60%（60～70mmHg），远远高于其他器官的毛细血管压，有利于血浆的滤过。因为出球小动脉细而长、阻力大、热能消耗多，故毛细血管压力较低，大约是5～10mmHg，和其他脏器的毛细血管压力相近。由于血液经肾小球滤过后，血浆蛋白的浓度逐步升高，从而引起胶体渗透压升高，这些特点均有利于肾小管腔内液体的重吸收[1,10]。肾内各级血管的压力变化如图1-3-0-1所示。

在出球和入球小动脉之间还有一些血管吻合支，血液可以通过这些“旁路”，调节肾小球毛细血管的血流量，控制肾小球滤过率。当吻合支开放时，肾小球毛细血管血流量减少，肾小球滤过率亦降低[3,5]。

肾小管周围毛细血管介于出球小动脉和髓襻升支的直小静脉之间。在浅表皮质肾单位，出球小动脉形成密集的毛细血管网，包绕近端小管和远端小管，对这部分肾单位重吸收滤过的水钠非常重要。髓襻的血液供应则很多来自皮质中部的肾单位毛细血管网。髓旁肾单位出球小动脉除形成上述网状小血管外，还深入到内髓，形成直小血管，参与尿液的浓缩过程。

肾脏浅表皮质毛细血管血流最终汇集皮质静脉，皮质中部的血流则流入叶间静脉。肾外髓血流通过髓放线最终汇入叶间静脉，而内髓直小血管血流直接进入弓状静脉，最终汇入肾静脉。

（二）肾内血流的分配及生理意义

肾脏皮质的主要功能是滤过与重吸收，外层皮质血流主要反映皮质肾单位的血流，它与钠的排泄和滤过密切相关；内层皮质和髓质血流反映髓旁肾单位的血流，与肾脏髓质维持髓质高渗透梯度及尿液浓缩以及血压调节有关，基于这样不同的功能与需要，肾内的血流分配也表现为明显差异[1]。

1.肾内血流的不均一性

肾内血流量分布及血流速度在肾脏的不同部位存在着很大差异[11]。应用同位素惰性气体85Kr和133Xe清除法，可以无损伤性地测定人体和清醒动物的肾内血流分配[12]。将少量85Kr和133Xe饱和盐水溶液迅速注入肾动脉，由于这些气体分子是脂溶性的，可立即透过毛细血管膜而积聚于肾组织中。

肾组织中的这些同位素可为局部血液循环所带走，局部血流量越大，组织中同位素清除的速度亦越快，其半衰期亦越短。因此，依据各部分同位素清除速度，即生物半衰期（T_1/2），可以计算出肾脏不同部位的血流量[1,12,13]。测定结果表明，皮质外层同位素清除速度最快，半衰期只有9.7秒，其每100g组织血流量最大，约为440ml/min，占肾总血流量的80%左右；内层皮质和外层髓质肾血流量明显减少，为120ml/min，占肾总血流量的15%；内层髓质和乳头部的血流量最少，只有32ml/min，仅占总肾血流量的5%，其中乳头部最少，只有14ml/min，约占总肾血流量的2%，因此乳头部最易缺血、坏死[1,3-5]（图1-3-0-2）。此外，除了血流量的不同以外，皮质和髓质的血流速度亦不同。皮质血流速度快，血液通过皮质只要2.5秒，但通过髓质则需27.7秒[3-5]，肾髓质血流速度慢有利于高渗透梯度的建立和尿的浓缩。

从器官发育角度看，肾脏皮质与髓质有着迥然不同的来源，皮质来源于后肾间充质，而髓质来源于输尿管芽。因此，有种看法是，肾脏皮质和髓皮质分属不同器官。由于皮质和髓质肾单位血管的组织结构不尽相同，对于血管活性物质的反应也存在差异。血管紧张素Ⅱ和肾上腺素等血管收缩物质对皮质血流的调节作用比髓质更强，而舒血管物质如一氧化氮选择性的增加髓质血流[14,15]；肾脏皮质和髓质的环内氧化物酶2（COX-2）在对高盐饮食的反应也完全不同，在大鼠模型中低盐处理可刺激皮质COX-2表达，皮质COX-2介导肾素的分泌，从而激活肾素-血管紧张素系统，而高盐处理却刺激髓质COX-2表达，这个现象主要与肾脏利尿、利钠有关[16]。这种皮质和髓质血液分配的差异对于肾脏在不同病理生理条件下血液供应和功能维持非常重要[17]。

2.肾脏髓质血流的特征及生理意义

虽然肾脏髓质血流仅达皮质血流的1/4，但每克外髓组织血流量超过肝脏组织血流量，每克内髓组织血流量超过脑或静息肌肉的血流量[18]，这样大的血流量是与髓质渗透梯度的维持及逆流倍增效率相适应的，肾脏髓质血液循环对于钠的吸收与排出以及血压调节也都起着重要作用[19]。

肾脏髓质的血液循环有其特殊的解剖结构及生理意义。供应肾脏髓质的血管是直小动脉，它由髓旁肾单位的出球小动脉分出，成束直行下降，形成降支直小动脉（descending vasa recta,DVR）。DVR在外髓质区和内髓质区分别形成肾小管周围毛细血管网，然后汇集成升支直小静脉（ascending vasa recta，AVR）上行到外髓质区，进入肾静脉系统。因此，髓质的直小血管形成了特殊的“U”状结构（图1-3-0-2和图1-3-0-3）。

髓质血管周围组织液渗透压高，血管内水分不断外渗，血液黏滞度大，DVR具有平滑肌，血管内血流阻力大，加之直小血管的U型结构，造成髓质内的血流缓慢而迂回。Pallone等[20]对分离灌注的DVR进行研究，揭示了许多髓质血流调节的机制。在分离灌注条件下，DVR对许多血管活性物质能够产生反应，如：血管紧张素Ⅱ可以引起DVR收缩，一氧化氮和前列腺素E2可以引起DVR扩张[20]。这说明血管活性物质可以通过影响DVR的阻力而调节肾髓质血流。目前AVR尚不能分离灌注，其功能尚有待阐明。

早期研究已经明确肾脏髓质血流参与尿液浓缩功能的调节。缓慢的髓质血流可以使肾小管重吸收的溶质（如氯化钠和尿素）能在髓质间隙潴留，达到很高的浓度，以保障髓质的高渗透压梯度。若髓质血流增加，会导致肾髓质间质溶质流失，引起“洗脱”（wash out）效应，从而破坏髓质的高渗透压梯度，引起尿液浓缩功能障碍。如大量饮水增加血容量，加速髓质血流，大量稀释尿被排出，引起水利尿。

近年来，由于实验手段的提高，肾脏髓质血流的研究取得了许多进展。一方面，运用激光多普勒配合光纤纤维探针的方法，可以直接检测肾脏髓质血流；另一方面，运用髓质内注射技术可以把药物直接注入肾脏髓质，由于髓质特殊的微循环系统，被注入的药物会滞留于髓质而不至于弥散到肾脏皮质或体循环[18]。研究发现，在大鼠肾脏髓质注入一氧化氮合成酶抑制剂后，引起髓质血流减少，盐排泄障碍，数天后出现高血压[19]。在盐的摄入或血容量增加时，髓质的利钠激素（如：一氧化氮、前列腺素）生成会增多。这些利钠激素能够扩张髓质内血管，引起髓质血流增加，同时会抑制肾小管水钠重吸收，从而产生利钠、利尿效应，以达到稳定血容量及血压的目的。这些研究结果说明正常的肾脏髓质血流对于维持盐平衡及血压调节至关重要。

（三）肾脏的氧消耗

如前所述，以100g组织计算，肾脏是全身血流量最多的组织，但肾脏从血液中摄取的氧却很少，平均从每100ml血液中仅摄取1.7ml的氧，其动脉-静脉之间氧含量差仅为一般组织的～[2,21,22]。肾脏的氧消耗与肾血流量和钠的重吸收有关：在肾脏皮质部，肾血流量大，肾小球滤过多，钠的重吸收也多，肾脏的耗氧量亦大（图1-3-0-2）。在一定范围内，钠的重吸收与氧消耗的比例维持恒定，因此，肾组织的氧耗量可以间接地反映肾小管主动重吸收的状况[2,21,22]。

一般认为肾组织氧张力取决于肾血流的变化，肾血流的改变直接影响肾组织的氧分压，即通过毗邻的毛细血管，氧气弥散致组织细胞内；肾血流的改变也能通过影响GFR和小管钠的重吸收间接改变肾组织氧消耗[23]。最近的研究发现[23,24]乙酰胆碱和血管紧张素Ⅱ分别增加或减少肾血流，伴随着GFR和肾小管钠重吸收的相应变化，但是肾脏的氧消耗（主要用于钠的重吸收）并不与肾血流、GFR或肾小管重吸收的变化相一致；肾组织的氧分压也非常稳定，而肾静脉氧分压则随肾血流的增加而增加，在肾血流减少时，肾静脉氧分压也下降。这个实验表明在肾脏存在着肾动脉与肾静脉的氧分流（arterial-to-venous oxygen shunting），即肾脏动脉中有部分氧从来没有进入肾组织内，而是直接扩散到毗邻的静脉血管中，这种氧分流随肾血流的改变而改变，有利于维持肾组织的氧张力和氧消耗，避免过高浓度的氧通过诱发过氧化反应引起肾脏组织细胞的损害。

二、肾血流量的自身调节

实验证明当肾灌注压波动在80～180mmHg时，全肾的血流量维持相对恒定，其肾小球毛细血管的压力变化亦不大[25,26]。只有当全身动脉血压低于80mmHg或高于180mmHg时，肾血流量才随着血压波动而波动[25,26]。这种肾血流量的相对恒定状态称为肾血流的自身调节，对于维持正常的肾小球滤过功能十分重要，特别是这种自身调节有利于防止短期内血压升高或降低对肾小球结构的损害。一般认为，肾血流的自身调节主要发生于肾皮质，而肾髓质的血流常随血压的变动而波动。不过在一定程度上，髓质血流也存在自身调节，这种自身调节更多的受机体的血容量和体液总量的影响[27-29]。

在移植肾或人工灌注的离体肾脏实验中，在完全排除外来的神经支配和体液因素影响以后，其血流量在一定灌注压的范围内能维持相对恒定，证实了肾血流自身调节现象的存在。它说明肾脏在灌注压发生较大幅度波动的情况下，可以通过自身的调节机制，来维持其血流量的相对恒定，而无须外来神经和体液的调节。基本原因在于肾内血流阻力可以随着动脉压的波动而发生平行的变化：当动脉压升高时，肾内血流阻力亦增大，因而肾血流量保持不变；相反，在动脉压降低时，肾内血流阻力随之降低，而肾血流量可以维持稳定[1,2,24-26]。

肾血流的自身调节的分子机制可能与肾小球动脉平滑肌细胞内钙调节有关，如细胞机械敏感阳离子通道开放，引起细胞膜去极化，激活电压依赖钙通道开放，细胞内钙浓度增加，进而引起血管收缩[30-32]。事实上，钙通道抑制剂几乎能完全阻断肾血流的自身调节。

肾血流自身调节机制主要包括两类学说：①肌源性反应：即当肾脏灌注压突然增高时，入球小动脉因受牵张刺激而收缩，使肾小球前阻力加大，从而维持肾小球内血流量相对稳定；②管球反馈（tubular-glomerular feedback，TGF）调节：即当肾脏灌注压突然增高时，肾血流量和肾小球滤过率一过性增加，随之增高的滤过钠使肾小管内液中钠含量增高，刺激致密斑渗透压感受器，反馈性促进肾小球旁器分泌肾素，使局部的血管紧张素Ⅱ分泌增加，导致肾小球入球小动脉收缩，进而使肾小球内血流量下降。在肾血流自身调节的过程中，管球反馈调节参与肌源性反应。实验证明利用速尿破坏TGF调节，明显减弱肾脏的肌源性反应；而抑制致密斑一氧化氮合成酶（一氧化氮在TGF的调节中有重要作用并能舒张肾小球小动脉，见第五章）则可以增强肾脏局部的肌源性反应，却不影响肾血流[33]。

另外，局部的代谢产物也参与肾血流的自身调节。肾血流下降会导致局部舒血管代谢产物的积聚，抑制局部血管收缩维持组织的灌注。细胞代谢产物如ADP和腺苷也可以通过影响TGF参与肾血流的自身调节[34]，特异的腺苷A1受体拮抗剂能够阻断TGF介导的肾小球压力的增加[35]；动物实验也表明在TGF调节的重要部位致密斑，氯化钠的跨膜转运及ATP去磷酸化产生的腺苷参与入球小动脉的收缩，调节肾小球血流灌注[36]。

三、肾血流量的神经体液调节

肾血流量除受肾内因素自动调节外，也受神经和各种体液因素的调控[11]。

（一）神经调节

肾脏具有丰富的神经支配，其神经主要来自腹腔神经丛，具有肾上腺素能和胆碱能的两种纤维[1]，这些神经支配肾小球出入球小动脉、致密斑及肾小球系膜细胞等[37]。交感神经的传出神经主要分布在肾主要动脉分支直到入球小动脉（包括球旁器等）及出球小动脉[38]，交感神经的传入神经支配叶间动脉、弓形动脉、小叶间动脉、入球小动脉（包括球旁器）等。这些神经在肾脏血流动力学、电解质转运及肾素分泌等起着非常重要的作用。

交感神经的作用主要是缩血管反应[39]。人体由卧位转变为立位时，由于胸内血液减少，降低了心房或大静脉内牵张感受器的刺激，反射性引起交感神经兴奋，可使肾血流量减少，肾皮质有交感神经支配，但髓质血管交感神经较少，当出血性低血压时，通过颈动脉窦和主动脉弓压力感受器，反射性引起交感神经兴奋，可使皮质血流量减少，髓质血流量增加，改变肾内血流分配，促进肾小管对钠重吸收，可出现少尿或无尿[39-41]。充血性心力衰竭、肝硬化腹水或有效血容量减少，亦有与出血性低血压类似的情况，髓质血流增加，亦可出现钠潴留的倾向。另一方面，有效循环血量的减少直接刺激肾小球出入球小动脉的收缩，以维持肾小球灌注压和肾小球滤过率。此外，剧烈运动和环境温度升高亦可通过交感神经，促使皮质血管收缩，肾血流减少。疼痛、麻醉、手术、缺氧时，交感神经呈异常兴奋状态，也使肾血流量减少而出现少尿。

来自迷走神经的副交感纤维，只分布于肾盂和输尿管的平滑肌，目前没有证据支持其在肾内的分布。

（二）体液调节

肾脏血流受许多激素和体液因素的影响。

1.儿茶酚胺

儿茶酚胺包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、异丙基肾上腺素等。早在60多年以前就曾发现肾上腺素可以使入球小动脉舒张，出球小动脉收缩，使肾小球毛细血管压增加，而引起利尿反应。

去甲肾上腺素可使肾小动脉收缩，增加肾血管阻力，降低肾血流量。由于入球小动脉比出球小动脉收缩更为明显，肾小球毛细血管血浆流量减少，毛细血管血压下降，肾小球滤过率下降。去甲肾上腺素还可以影响肾血流的分配，使肾皮质血流不规则下降，髓质血流增加，使尿量减少。这一效应是通过不同α受体实现的，应用α受体阻断剂可以阻断这一反应[15,42]。通过激活β受体，去甲肾上腺素可以刺激肾小球旁器颗粒细胞释放肾素，导致血中血管紧张素Ⅱ水平升高，引起肾血管收缩，从而减少肾脏血流尤其是皮质血流。

小剂量异丙肾上腺素可以增加肾血流量，大剂量可使肾血管收缩。这两种作用是通过不同受体实现的，小剂量的舒血管反应是通过β受体的作用，大剂量缩血管效应是激活α受体的结果，应用相应的受体阻断剂可抑制这些血管效应，调节肾血流。

多巴胺有减少肾血管阻力、增加肾血流的作用，这种作用不受β受体阻滞剂、阿托品、利血平及单胺氧化酶抑制剂的影响。因此，多巴胺的作用是通过肾血管上多巴胺受体来实现的，应用多巴胺受体阻断剂可以减弱这一反应。极大剂量的多巴胺可引起缩血管效应，这一效应可为α受体阻断剂所阻断[43]，提示在一些情况下，多巴胺可能通过激活α受体诱发血管效应。

2.乙酰胆碱

乙酰胆碱具有强效的血管舒张效应。乙酰胆碱可以舒张叶间动脉，肾小球入球和出球小动脉，明显增加肾血流，这种效应可以被毒蕈碱样受体拮抗剂完全阻断[44,45]。当前的研究认为乙酰胆碱的舒张血管效应可能是通过刺激内皮细胞一氧化氮的释放、前列腺素的合成以及增加潜在的内皮来源的超极化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor）而实现的[46]。其分子机制是乙酰胆碱激活内皮细胞毒蕈碱样受体，一方面导致细胞超级化，这种超级化反应传递至毗邻的平滑肌细胞，引起平滑肌细胞电压依赖的钙通道关闭，细胞内钙离子浓度下降，血管舒张[47]；另一方面，毒蕈碱样受体的激活同时诱导内皮释放一氧化氮和前列腺素等血管活性物质，参与血管舒张。乙酰胆碱还可以改变肾内血流分配，促进外层皮质血流向内层皮质转移，有利于钠的重吸收和尿的浓缩；肾内灌注乙酰胆碱能够使血管收缩，增加肾血管阻力[44]，这是通过促进去甲肾上腺素的释放而产生的继发性作用。

3.抗利尿激素

生理剂量的抗利尿激素（即加压素）并不影响全肾的血流量，但可改变肾内的血流分配。实验表明生理剂量的抗利尿激素可促使外层皮质和内层髓质血流减少，使内层皮质和外层髓质的血流增加，即近髓肾单位的血流增加，滤过增多，从而增加髓襻粗段氯离子的浓度，有利于髓质渗透梯度的形成，提高肾的浓缩能力[48]。血管升压素是通过激活血管升压素V2和V1受体来实现对肾髓质血流的直接调节作用。V2受体激活引起血管舒张，而V1受体则介导血管收缩[19,49,50]，AVP通过改变髓旁肾小球出球小动脉阻力[51]以及对DVR的直接作用来降低髓质血流[52]，维持髓质渗透梯度促进尿的浓缩。关于血管升压素影响肾血流分配的机制，也有实验证据表明与前列腺素合成相关。前列腺素可使血管舒张，而抗利尿激素本身又可使外层皮质和内层髓质血管收缩，故促进血流向内层皮质和外层髓质转移[53]。

4.其他

肾素-血管紧张素系统、花生四烯酸代谢产物、一氧化氮、内皮素、心房利钠多肽、腺苷等均参与肾血流的调节。有关内容将在本篇第五章详述。

（杨天新　李春凌）

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