第二章 肾脏疾病的免疫学发病机制
人类多数肾小球疾病、部分肾间质疾病和肾小管疾病为免疫介导疾病[1,2]。近年来对肾脏疾病免疫炎症发病机制的认识有了长足的进步，部分研究结果已经在临床上得以成功应用[2]。动物模型和肾脏病理学的研究揭示了免疫炎症在疾病发病机制中发挥重要作用。免疫反应分为天然免疫（innate immunity）和获得性或适应性免疫（adaptive immunity）。肾脏既是全身免疫系统的一个效应器官，又具有免疫器官的部分功能。本节重点介绍免疫因素介导的肾脏疾病，包括肾脏损伤的天然免疫机制、细胞免疫、补体和抗体介导的肾脏疾病，感染与自身免疫以及肾脏疾病和肾功能受损对全身免疫反应的影响。
第一节 肾脏内的免疫细胞
肾脏既是代谢器官，也是分泌器官。肾脏产生的几种激素可直接或间接影响免疫反应。例如维生素D既可以调节骨代谢，也可调节吞噬细胞（phagocyte）功能。正常生理情况下，肾脏内的免疫细胞包括树突状细胞（dendritic cells，DCs）、巨噬细胞和少数淋巴细胞[3,4]。DCs主要限于肾小管间质而非肾小球。研究小鼠发现，肾脏的DCs与其他非淋巴组织的DCs一样，细胞表面标记为CD11c+CD11b+F4/80+CX3CR1+CD8-CD205-，且具有转录组[5,6]。肾脏的DCs源于单核细胞（monocyte）和共同的树突状细胞前体细胞（common DC precursors，CDPs），与其他器官不同的是，部分源于CDPs的肾脏DCs可以表达CD64（也称为FcγRI）[7]。肾脏内的DCs在生理情况下主要执行“警戒”任务，随时识别肾脏局部损伤和感染等异常的信号。例如细菌感染引起肾盂肾炎时，它们可以迅速产生趋化因子以快速招募中性粒细胞。事实上肾小管上皮细胞被感染也可以招募中性粒细胞，但是远不如DCs来得迅速。来自小鼠的动物实验发现，缺乏CX3C-趋化因子受体1（CX3CR1）的小鼠，其肾脏DCs选择性减少[8]，而高表达CX3C-趋化因子配体1（CX3CL1）[9]，该研究提示CX3CR1-CX3CL1趋化因子轴对于DCs在肾脏的募集能力至关重要，该趋化因子轴也可能成为治疗靶点，用于调节肾脏内DCs的细胞数目。肾缺血和输尿管梗阻时，肾脏DCs通过产生促炎因子造成组织损伤[10,11]。肾脏的巨噬细胞主要见于肾髓质和肾包膜[1]，生理情况下具有维持内环境稳定和修复功能[12]。肾小管间质也可见肥大细胞（mast cell），但其功能有待进一步研究[13-15]。此外，生理状态下肾脏内存在的少数淋巴细胞的作用尚不清楚。肾脏的引流淋巴结（draining lymphoid nodes）可能与肾脏免疫炎症损伤时致肾炎T细胞有关[16,17]。
部分经肾小球滤过的小分子蛋白质可以在数秒内被肾脏DCs捕获或到达肾脏的引流淋巴结[18]。由于滤过的小分子蛋白在近端肾小管被浓缩且超过85%被肾小管重吸收，因此，与其他器官相比较，肾脏DCs和淋巴结接收的循环中的小分子量蛋白质抗原的浓度可以超过10倍以上。例如一种功能尚未完全阐明的BATF3（basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 3）依赖的、表达CD103+的肾脏DCs就可以在肾脏淋巴结中捕获这些蛋白质抗原，并可以交叉递呈（cross presentation）给CD8+T细胞，这样就可以通过启动细胞凋亡程序而清除这些T细胞[19]。因此，在针对循环中如食物和激素等低分子蛋白质的免疫耐受方面，肾脏淋巴结发挥着重要作用。
第二节 免疫介导的肾脏疾病
肾脏是免疫性疾病最常见的受累器官，包括系统性自身免疫性疾病、免疫复合物介导的和补体异常活化介导的肾脏疾病。免疫介导的肾脏病的发生往往与肾小球滤过膜的分子屏障和电荷屏障密切相关，其决定了免疫复合物能否在肾脏沉积。此外，源于肾脏的自身抗原也可以诱发自身免疫性肾脏病。
根据我国最新的流行病学调查，我国成人慢性肾脏病（CKD）的患病率与国外发达国家类似，高达10.8%[20]，成为重要的公共卫生问题。造成CKD的肾脏损伤也往往直接或者间接为免疫系统异常所致（表2-2-2-1）。
表2-2-2-1 与免疫因素相关的肾脏疾病[2]
直接免疫介导的肾损害往往首先累及肾小球，引起各种形式的肾小球肾炎，当炎症反应扩展到肾小管间质则可造成不可逆的肾损害[21]。可能的扩散机制有以下几种假设：足细胞损伤后肾小球滤过功能受损、肾小管上皮细胞与其基底膜分离脱落[22]；肾小球毛细血管袢的破坏有可能导致下游肾小球管间质毛细血管网缺血；受损肾小球分泌或产生的促炎性的细胞因子可以引起肾小管间质部位的毛细血管网的炎症；肾小管上皮细胞从肾小球滤过液中大量重吸收滤过的蛋白后引起自身的应激（stress）反应；源于肾小球的抗原被肾小管间质附近的DCs捕获，从而刺激浸润的淋巴细胞分泌促炎性细胞因子；肾小管间质浸润的单个核细胞参与免疫病理和组织重建过程，募集纤维细胞并最终导致肾小管萎缩和肾间质纤维化[23,24]。
免疫介导的CKD既可源于免疫复合物的沉积，也可由天然免疫和T细胞与肾脏局部免疫细胞相互作用引起。值得一提的是，免疫炎症促进CKD进展的机制不仅适用于免疫介导的肾脏疾病，部分机制也适用非免疫因素介导的肾脏疾病，因此，这些免疫炎症发病机制可成为治疗和干预的靶点。
1.天然免疫与慢性肾脏病
临床上部分非免疫因素诱发的CKD，如肾缺血和急性中毒性肾损伤后遗留的CKD、糖尿病和高血压肾损害、各种结晶（如尿酸和含钙结石）在肾脏沉积等涉及了无菌性炎症反应。与其他脏器一样，肾脏的无菌性炎症反应通过内源性的损伤相关模式分子（damage-associated molecular patterns，DAMPs）来介导，该模式分子或者由即将死亡的肾实质细胞释放，或者由细胞外基质重塑过程中产生[25-28]。肾小管上皮细胞和内皮细胞均可以表达部分Toll样受体（如TLR1或TLR6）和炎症小体（in flammasome）的成分，说明这些细胞可以识别DAMPs，诱发天然免疫，从而导致肾脏炎症反应[29]。但是肾脏中NLRP3（NOD-，LRR- and pyrin domain-containing 3）炎症小体的活化仅限于肾脏中单个核的吞噬细胞。天然免疫引起的炎症取决于损伤因素的性质（如一过性、反复或持续性）以及累及肾脏的部位。例如抗体或者免疫复合物沉积在肾小球，激活补体和Fc受体的信号转导通路可诱发多种类型的免疫复合物性肾小球肾炎（表2-2-2-1）。
相比较而言，缺血、毒素、结晶沉积和尿道梗阻等主要影响肾小管间质，是由无菌性炎症介导的。肾小管上皮细胞具有强大的重吸收和分泌的能力，又处于肾小球毛细血管内血液循环的下游，因此对内在性氧化应激高度敏感，特别是肾髓质的间质小管对缺氧更为敏感。发生败血症和缺血再灌注时，坏死的肾小管上皮细胞和中性粒细胞可释放出高迁移率族1（HMGB1）蛋白、组蛋白、热休克蛋白、透明质酸（hyaluronan）、纤联蛋白、双糖（biglycan）和其他DAMPs分子，这些DAMPs可以激活肾实质细胞表面的TLR2和TLR4，以及肾脏DCs。激活的肾实质细胞和肾脏DCs又可以分泌趋化因子，从而促进中性粒细胞依赖的急性炎症反应[30-32]。另一个重要的DAMP分子是ATP，可以经过NLRP3炎症小体激活肾脏的无菌性炎症[33]，而腺苷受体A2a信号转导通路的活化则可使DCs失活，从而减轻肾损伤[34]。表达在肾小管上皮细胞的DAMP分子如肾损伤分子1（Kim-1）可以与髓系上的CD300b（CLM7）分子相结合，从而为缺血后的肾脏募集中性粒细胞[26]；因此，起始的炎症反应被浸润的中性粒细胞放大，随后又有巨噬细胞加入，从而造成急性肾损伤[35]。
肾小管上皮细胞对重吸收的小分子毒素极其敏感。毒素蓄积可造成肾小管上皮细胞坏死，从而继发TLR-4介导的肾小管间质炎症反应[36]。肾小管中的高渗透压和pH的变化可促进小分子滤过物形成晶体，如尿酸、草酸钙、磷酸钙、肌红蛋白和免疫球蛋白轻链。晶体形成可阻塞肾小管、直接损伤肾小管上皮，从而间接导致无菌性炎症。该机制导致的肾脏病包括肾石症、草酸盐肾病、急性尿酸盐肾病、腺苷肾病、胱氨酸肾病、横纹肌溶解诱发的急性肾损伤和骨髓瘤相关的管型肾病。近年新发现结晶体可在肾小管间质通过激活肾脏DCs的NLRP3炎症小体而直接诱发炎症反应[29]。尿流出道梗阻引起的无菌性炎症涉及多种机制。持续的肾脏炎症反应可导致肾小管上皮细胞萎缩和间充质细胞修复异常，最终造成肾小球硬化和肾间质纤维化。然而，目前尚不知如果阻断上述天然免疫途径后哪些肾脏病患者会受益。事实上，天然免疫直接导致纤维化进展仍存在争议[28,37]。此外，在肾小管上皮细胞，NLRP3还具有炎症小体非依赖的效应，例如NLRP3及其适配体（adaptor）分子ASC，在对TGF-β受体1信号发生反应时需要Smad2和Smad3磷酸化[38-40]。鉴于TGF-β受体1信号是上皮间充质细胞转分化（EMT）和肾纤维化的关键途径，NLRP3的这个非经典的效应有可能与肾脏硬化相关。该过程是否参与了其他类型的CKD有待进一步研究证实。
尿调蛋白（uromodulin）又称为Tamm-Horsfall蛋白，是一种肾脏特异表达的分子。由远曲小管上皮细胞合成并选择性分泌到肾小管腔。尿调蛋白是具有黏附能力的多聚体，可以与尿中多种微粒、致病原、晶体和细胞因子相结合而促进其清除。尿调蛋白缺乏可加重泌尿系感染、结晶聚集和细胞因子介导的肾小管腔内的炎症反应[41]。肾小管损伤后尿调蛋白可以渗透进入肾小管间质，通过TLR4和NLRP3炎症小体活化肾脏DCs和血液中的单核细胞，也可将其视为一种DAMP分子[42,43]。这说明内源性分子脱离其正常生理环境后有可能成为免疫刺激的危险信号；尿调蛋白也有可能参与了CKD相关的系统性炎症反应，有待进一步研究。
总之，上述研究说明无菌性致病因素可以在肾脏诱发天然免疫反应，并导致异常免疫病理学改变。不同的免疫途径参与了部分肾脏无菌性炎症病变，例如NLRP3炎症小体与晶体相关的肾脏病。研究确定每一种肾脏疾病所涉及的主要免疫炎症反应的途径有助于发现潜在治疗和干预的靶点。
2.补体异常调节与慢性肾脏病的发生和发展
近年来在补体生物学研究的进展促使一部分仅表现为补体成分沉积为主的肾小球肾炎进行了重新分类[44,45]。C3肾小球病（C3 glomerulopathies）是因为补体旁路途径自发活化或活化失控所致，活化失控的原因可以是补体成分本身基因发生了突变，或者是补体活化的调节蛋白如B因子、H因子、I因子、膜辅蛋白（MCP，又称CD46）和H因子相关蛋白的基因发生了突变[46-49]。C3肾小球病也可以为自身抗体所致，例如C3肾炎因子就是针对C3转换酶的自身抗体。该抗体可以稳定C3转换酶从而造成补体持续活化、C3持续降解并沉积在肾脏。C3的代谢产物在肾脏的沉积可有不同的肾脏病理表型，多表现为膜增生性肾小球肾炎样改变。近年的病例报道发现C5抑制性单克隆抗体eculizumab可有效治疗该病[50-52]。
血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的特点是微血管内皮细胞损伤和血栓形成，可导致微血管病性溶血乃至贫血、血小板减少和器官功能异常。肾脏和大脑是最易受累的脏器，这些器官功能的损伤程度是决定患者预后的关键。虽然TMA的分类、发病机制和治疗策略仍存争议，临床上主要有三大类：①产志贺毒素大肠杆菌感染引起的溶血尿毒综合征（STECHUS）；②不典型溶血尿毒综合征（aHUS）；③血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。
STEC-HUS最常见于儿童HUS，可以发生出血性肠炎，又称为（D+HUS）。发生了出血性肠炎就意味着志贺毒素已经从肠道上皮细胞进入了血循环并最终到达受累器官的毛细血管网。志贺毒素可以与肾小球内皮细胞高表达的糖脂受体——酰基鞘鞍醇三己糖（globotriaosylceramide，Gb3）结合，从而导致肾脏的微血管损伤。志贺毒素直接诱导人内皮细胞表达P-选择素，而P-选择素则可以经过旁路途径激活补体C3从而引起微血管内血栓形成[53]。应用小鼠STEC-HUS动物模型的研究发现，应用C3a受体拮抗剂可以防止微血管内血栓形成[53]。儿童STEC-HUS患者也存在补体的高度活化[54]。早期报道证实少数患者应用C5单抗eculizumab治疗有显效[55]。2011年德国北部STECHUS的暴发也有部分患者应用eculizumab有效。说明补体旁路活化在D+HUS的发病机制中也发挥了重要作用并可能成治疗靶点。
补体异常活化是aHUS发病机制的关键。该病罕见，可分为散发性和家族性。发病机制的关键在于补体活化失控，主要为补体调节系统先天或者获得性缺陷所致。值得一提的是，编码H因子、I因子、膜辅蛋白（MCP，CD46）和血栓调节素（thrombomodulin）的基因突变在aHUS的发病机制中发挥了重要作用[56]。目前C5单抗eculizumab已经开始用于aHUS的治疗[57]。令人不解的是引起aHUS的基因突变与C3肾小球病的基因突变类似。相同补体调节蛋白发生基因突变却表现为不同的临床和肾脏病理表型值得进一步研究。
TTP则为一类金属蛋白酶ADAMTS13缺乏或者活性下降所致，既可为基因突变，也可为自身抗体所致。该酶活性下降导致vWF多聚大分子的降解失常，从而造成微血管内血栓形成和微血管内皮损伤[58]。
在C3肾小球病和血栓性微血管病领域的最大进展是能够基于发病机制进行分类和有针对性的治疗。目前C5单抗eculizumab已成为aHUS的一线治疗手段，也可能由于其他类型的HUS。值得注意的是，C5a及其受体活性升高也见于其他疾病，例如ANCA相关性小血管炎[59]。
ANCA相关小血管炎是引起新月体肾炎的最重要的系统性自身免疫病，血清中多可见识别中性粒细胞成分蛋白酶3（PR3）或者髓过氧化物酶（MPO）的自身抗体，我国主要以抗MPO抗体阳性为主[60]。其肾脏病理特点为少免疫沉积（pauci-immune），意即肾活检标本无或者仅有较少免疫球蛋白和C3c沉积。然而在MPO自身抗体诱发的小鼠模型中证实补体旁路活化在发病机制中发挥着重要的致病作用[61]。北京大学第一医院在肾脏病理[62]水平上证实补体旁路途径参与了人类ANCA相关小血管炎的发病。随后又在患者循环[63]和尿液标本[64]的研究中证实补体旁路途径活化参与了小血管炎的发病机制。C5a及其受体活化后的信号传导通路的研究有可能成为潜在的治疗靶点[65]。
第三节 T淋巴细胞免疫与肾脏疾病
1.新月体肾炎与延迟性T细胞免疫
新月体肾炎是最为严重的肾小球肾炎，可短期内进展至终末期肾衰竭。新月体由肾小球壁层上皮细胞和浸润的白细胞等构成。虽然100年前就已经建立了肾毒肾炎（nephrotoxic nephritis）小鼠动物模型，至今仍是广泛应用的新月体肾炎的动物模型。该小鼠模型通过注射特异性针对肾小球基底膜（GBM）的异种抗体获得。肾损伤开始仅为抗体所致，随后又涉及了抗原特异性的T细胞[66-68]。Holdsworth等[69]发现该模型中针对沉积于肾脏的异种抗体发生了T细胞依赖的延迟性过敏反应。
近年来的系列研究部分阐明了肾毒肾炎模型中T细胞的作用。抗体注射的第一天，天然免疫细胞包括中性粒细胞、肥大细胞[13]和产IL-17的γδT细胞[70]介导了肾损害。针对异种抗体的特异性T细胞同时在淋巴组织中得以预激活（priming）并开始进入肾脏。诱导肾炎的第4天，第一波T细胞就包括致病性的Th17细胞，可表达CC趋化因子受体6（CCR6）和视黄酸受体相关的孤儿受体γt（RORγt）[71-74]。其活性由表达CXC趋化因子受体6（CXCR6）、具有调节功能的不分型（invariant）的天然杀伤T（iNKT）细胞来调控，而iNKT细胞则是由未成熟的、能分泌CXC趋化因子配体16（CXCL16）的肾脏DCs募集的[75]。如果炎症不能消退，肾脏DCs则转变为成熟型，并通过产生CXCL9来募集CXCR3+Th1细胞[76,77]。在共刺激因子和IL-12存在的条件下，DCs则将抗原递呈给Th1细胞；而活化的Th1细胞可以募集更多的促炎细胞，包括单核细胞和纤维细胞[23]，还可刺激甘露糖受体依赖的巨噬细胞[78]产生损伤性介质如肿瘤坏死因子（TNF）和一氧化氮[69,72]。由于肾脏DCs主要位于肾间质而不在肾小球内，Th1细胞的激活发生在肾小球周围，紧邻肾小球的壁层上皮细胞；肾小球壁层上皮细胞和免疫细胞的增生反应造成新月体的形成。但是这个阶段CCR6+和CCR7+的调节T细胞（TReg）仍有可能控制炎症反应[79-81]。开始时损伤的严重程度影响着促炎和抗炎之间的平衡、肾组织中抗炎T细胞的多少，以及肾脏病走向缓解还是走向纤维化。注射抗体14天以后，宿主产生了针对异种抗体的自身抗体，更加重了肾损伤。
与人类新月体肾炎相比较，虽然肾毒肾炎模型的免疫反应是针对不同的抗原，该模型对阐明针对肾小球抗原的免疫反应机制仍然具有重要价值，也有利于发现治疗靶点。延迟性过敏反应在人类新月体肾炎所起的作用，以及这种细胞免疫机制是否适用于其他肾小球肾炎仍有待研究。
2.T细胞介导肾小球损伤的机制
T细胞在肾损伤中的作用一直存在争议[65-67]。近期研究利用转基因小鼠发现被动过继的CD4+Th细胞和肾小球抗原特异性的细胞毒性CD8+T细胞可引起肾损伤[17]；随后释放的肾小球抗原则启动了一个恶性循环，肾脏DCs捕获抗原并递呈给Th细胞，产生的趋化因子和细胞因子可募集更多CD8+T细胞和巨噬细胞，从而加重肾损伤。
上述研究结合肾毒肾炎模型的发现，强调了成熟型DCs与Th细胞交互作用的重要性。通过阻断CX3CR1[17,82]或者基因敲除[8,83]清除小鼠肾脏DCs，可以快速减少单个核细胞的浸润并终止疾病进展。肾间质的DCs接触肾小球抗原的途径尚不清楚，它们递呈肾小球抗原给Th细胞有可能将肾小球的损伤带到肾间质[68]，这可能是肾脏疾病进展的重要机制。但是这种免疫致病机制在人类肾小球肾炎中是否如此尚未证实，特别是细胞毒性T淋巴细胞在（CTLs）人肾小球肾炎中的作用有待进一步研究。此外，递呈给Th细胞的肾小球自身抗原也有待阐明。最后，肾脏固有细胞如足细胞[84,85]、肾小管上皮细胞[86]均可递呈抗原给T细胞，但是其在疾病中的作用有待进一步研究和证实。
3.蛋白尿与细胞免疫
肾小球滤过屏障破坏后血清蛋白可进入肾小球滤过液，造成尿液中蛋白浓度过高称之为蛋白尿。蛋白尿本身可以引起肾损伤，既可源于特殊蛋白的理化性质，也可仅因为大量的滤过蛋白。例如，纤维蛋白可以诱导肾小球壁层上细胞增生而加重新月体肾炎[86]。肾小管液中蛋白浓度增加也增加了肾小管上皮细胞重吸收的负担，如果超出其代谢的能力则可能导致细胞内溶酶体破裂并在细胞质中释放组蛋白酶。滤过的补体成分，特别是备解素（P因子）与肾小管上皮细胞结合后可激活补体的旁路途径，从而损伤肾小管上皮细胞[87,88]。肾小管间质的DCs可直接捕获滤过的蛋白或者从肾小管上皮细胞捕获蛋白质抗原，并在局部递呈给浸润的CTLs或者Th细胞[82,89]，这种局部的抗原递呈在正常生理条件下可忽略不计，但是在病理条件下可能促进了免疫细胞向肾间质浸润和肾脏疾病进展。但是人类肾脏病中是否存在此机制有待证实。不论涉及哪种机制，利用肾素-血管紧张素系统的抑制剂或者受体拮抗剂非特异性地减少肾小球滤过压，从而减少蛋白尿在临床上是非常重要的治疗手段，不仅可以减少蛋白尿，还可以延缓肾脏病的进展。
第四节 B淋巴细胞与肾脏疾病
动物模型的系列研究增加了我们对肾脏疾病免疫炎症机制的了解。通过研究免疫球蛋白和补体成分在肾脏沉积的模式，以及对发病机制的深入探索，最终成功地在抗GBM病和特发性膜性肾病中先后发现了相关的自身抗体及其靶抗原。本节通过近年来针对几个经典的肾脏病的研究进展来阐述抗体致病的免疫炎症发病机制。
1.抗GBM病及其自身抗体
抗GBM病又称为Goodpasture病，可引起新月体肾炎和肺出血。其特点是循环中存在识别肺和肾基底膜的自身抗体，其主要靶抗原位基底膜Ⅳ型胶原α3链非胶原区1[α3(Ⅳ)NC1][90]。GBM的Ⅳ型胶原由5条不同的α链组成，其中α3，α4和α5链形成三螺旋结构，其氨基端头头相连又形成六聚体结构且由新近发现的硫亚胺键来固定[91]。致病性的自身抗体可以结合到α3(Ⅳ)NC1分子上的两个构象性的抗原决定簇EA和EB，以及α5(Ⅳ)NC1分子相当于EA的部位[90,91]。在完整的GBM中，这3个抗原决定簇隐藏在六聚体中不能与抗体结合。当六聚体发生构象改变时暴露出的抗原决定簇才可以与自身抗体相结合，一旦抗体结合则可造成构象进一步改变并暴露更多隐藏的抗原决定簇，从而加重抗原抗体反应。当正常人的肾脏移植到α5链缺失的Alport综合征患者后，也可以诱发针对正常人α5链EA的异种抗体，但是这种抗原抗体的结合则不需要抗原决定簇的改变[92]。
抗GBM病具有较强的基因易感性，特别是HLA-Ⅱ类分子的某些单倍型。针对白人和亚洲人种的研究均发现多数患者携带HLA-DRB1*15:01等位基因[93,94]。该等位基因参与抗GBM病的直接证据来自体外的T细胞增殖实验[95,96]和人源化转基因小鼠的研究[97]。虽然体外研究利用抗原递呈细胞发现，部分源于α3(Ⅳ)NC1分子上的抗原肽可以与HLA-DRB1*15:01相结合[98]，但是它们在体外不能被患者T细胞识别，且可以有效抵抗抗原递呈酶（antigen-processing enzymes）。而能被T细胞识别的4个抗原决定簇则可被迅速消化降解[95,96]。这可能是患者体内识别α3(Ⅳ)NC1的特异性T细胞能够逃脱胸腺清除，打破免疫耐受的解释之一。自身免疫性抗GBM病的动物模型与人抗GBM病类似，均是由针对α3(Ⅳ)NC1上的抗原决定簇介导的[90,97]。但是，至少在小鼠，造成疾病轻重的主要原因主要是延迟型过敏反应的T细胞而非自身抗体[81]。在人抗GBM病中延迟型过敏反应的T细胞是否发挥了类似的关键作用有待进一步研究。事实上，在人类抗GBM病的急性期，α3(Ⅳ)NC1特异性的Th1细胞占据主导地位，但是随后被抗原特异性的产生IL-10的TReg细胞取代，并伴随抗GBM抗体水平下降和疾病减轻[95]。这也提示T细胞可能发挥了重要作用。
人类抗GBM病临床表型的比较研究说明血清抗GBM抗体在该病的发生和发展过程中发挥了重要作用[90]。正常人血清中存在天然抗GBM抗体[99,100]，在转变为致病性自身抗体的过程中经历了一系列抗体免疫学特性的转换[90]，如分子内[101]和分子间抗原决定簇的扩展[102]、IgG亚型的转换[90]。鉴于抗体免疫学特性的转换由T细胞调控，再次说明T细胞可能发挥了重要作用。
2.特发性膜性肾病及其自身抗体
膜性肾病是成人肾病综合征最常见的原因。其病理特点是GBM增厚和免疫复合物在肾小球上皮下呈颗粒样沉积。约75%为特发性，其余可继发于肿瘤、感染、药物、重金属和系统性自身免疫病。早在1983年，利用膜性肾病经典的Heymann肾炎模型证实大鼠血循环中存在针对足细胞表面的megalin（GP330）的自身抗体[103]。但是人类足细胞没有megalin，直到2009年，人类特发性膜性肾病的自身抗原才确定为足细胞上的分泌型磷脂酶A2受体（PLA2R，也称为CLEC13C）[104]。该抗体主要为IgG4亚型，见于50%～70%的特发性膜性肾病。随后又发现血清抗体水平与蛋白尿相关，可预测临床预后[105]和肾移植后的复发[106]。虽然至今不能证实抗PLA2R抗体具有直接的致病性，但是一项近年完成的全基因组关联研究（GWAS）发现，HLA-DQA1等位基因是特发性膜性肾病的易感遗传背景，而编码PLA2R1基因的多态性也可以影响易感性[107]，随后的研究提示PLA2R1和HLA-DQA1基因之间的相互作用可以影响抗PLA2R抗体的产生[108]。这些研究说明HLA-Ⅱ类分子有可能决定了针对PLA2R的自身免疫反应。但是只有50%～70%的特发性膜性肾病患者血清PLA2R自身抗体阳性，该抗体的病理生理学意义尚有待进一步研究。目前发现的其他足细胞自身抗原还有醛糖还原酶（aldose reductase）、锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，SOD2）和阳离子化牛血清白蛋白（BSA）[109]。然而，仍有约30%的特发性膜性肾病患者的血清不能识别上述任何一种足细胞的自身抗原。说明仍有未明确的自身抗原。
近年来，应用人α3(Ⅳ)NC1免疫小鼠后可造成典型的膜性肾病动物模型[110]。提示α3(Ⅳ)NC1有可能在足细胞表面表达成为足细胞的自身抗原，或者α3(Ⅳ)NC1诱发的免疫反应也可能通过抗原决定簇扩散产生了针对其他未知的足细胞抗原而导致膜性肾病。具体机制有待进一步阐明。
3.IgA肾病与自身抗体
IgA肾病是最为常见的原发性肾小球肾炎，也是引起我国ESRD的主要原因之一。该病的免疫炎症发病机制涉及多个环节。黏膜异常的B细胞通过某种未知的机制返回或影响骨髓，并分泌铰链区半乳糖缺失或不足的IgA1分子[111]，机体产生针对糖基化异常IgA1分子的IgG型自身抗体。这些IgG型的抗糖抗体也可能与黏膜的微生物抗原发生交叉反应有关。糖基化异常的IgA1分子不能被肝脏的受体有效清除，并与自身抗体在循环中形成免疫复合物而沉积在肾小球系膜区[112]。肾小球系膜区沉积的免疫复合物刺激局部表达促炎介质和生长因子而活化肾小球系膜细胞，分泌细胞外基质，从而导致肾小球纤维化。在大宗患者的随访研究中发现，IgG型抗糖基化异常IgA1分子的抗体与患者的病情进展密切相关[113-115]，提示这些糖基特异性的自身抗体可能具有致病性。但是糖基化异常IgA1分子产生的机制、自身抗体的抗原决定簇、含IgA1分子免疫复合物在肾小球系膜细胞上的沉积机制，补体活化及其调节异常在免疫炎症中的作用[116]；以及肾小球病变如何影响肾小管间质的免疫炎症反应均有待进一步研究和阐明。
4.狼疮肾炎与自身抗体
系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制涉及基因和遗传变异、免疫复合物和凋亡物质清除障碍等，导致对细胞核内的自身抗原如核小体的免疫耐受被打破[117]。核小体中的核酸成分本身就属于TLR依赖的自身免疫佐剂[118]。因此，内源性的核小体或者核颗粒（nuclear particles）往往被视为病毒颗粒（viral particles），从而活化干扰素-α的信号转导体系[119]，干扰素-α的产生则与SLE的病理生理机制相关。发生狼疮肾炎的可能机制既往认为主要与循环免疫复合物在肾小球沉积相关，近年发现也可能与自身抗体与肾小球固有细胞的自身抗原结合形成原位免疫复合物有关[120-122]。例如狼疮肾炎患者血清中的抗双链DNA抗体与肾小球系膜细胞和肾小球毛细血管袢内皮细胞的annexin-Ⅱ存在交叉反应[123]。肾小球免疫病理的严重程度和进展速度取决于免疫复合物在肾小球沉积的部位，不同部位形成的免疫复合物决定了肾小球内受累的细胞类型，也可能决定了不同的免疫炎症发病机制。
5.ANCA相关小血管炎
ANCA相关小血管炎是系统性自身免疫性疾病，是导致新月体肾炎的主要原因。病理学表现为少免疫沉积性局灶坏死性肾炎。ANCA的两个主要靶抗原是髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）。我国人群主要为MPO-ANCA阳性为主的显微镜下型多血管炎（MPA）[60]。动物实验证实MPO-ANCA具有直接的致病性，可以导致类似人类的血管炎病变[124]。近年研究也发现多数血管炎患者血清存在针对溶酶体相关膜糖蛋白2（LAMP2）的抗体，并认为系分子模拟机制将细菌感染与自身免疫联系起来的典范[125]，但是有待进一步研究证实。浸润的中性粒细胞通过脱颗粒或者经过外罗网方式（NETosis）[126]将上述抗原释放到受损的肾小球，LAMP2本身就可以在肾小球内皮细胞表达，因此认为自身抗体可以直接致病。但是该病的特征是少免疫（pauci-immune），说明病变局部沉积的免疫球蛋白和补体并不显著。但是研究发现血管炎病变部位有确切的补体旁路活化的证据[62]。患者血循环[63]和尿液的研究[64]也说明患者存在补体旁路途径高度活化。阻断C5a受体可防止小鼠MPO-ANCA模型发生肾炎[127]。此外，细胞免疫也参与了免疫炎症发病机制[128]，肾小球和肾间质可见淋巴细胞浸润，研究证实患者存在MPO和PR3特异性的Th1和Th17细胞[128]。需要引起重视的是，CD8+T细胞升高并表达转录组信号可以预测患者复发[129]。基于大宗ANCA相关血管炎的全基因组关联研究（GWAS）发现MPO-ANCA和PR3-ANCA阳性的血管炎的基因易感背景迥异，因此认为两者可能属于两种不同的疾病[130]。
小鼠免疫MPO可以产生抗MPO自身抗体，也可以产生延迟型过敏反应表现为抗原特异性Th1和Th17细胞，但是小鼠一直保持健康，甚至缺乏自身免疫调节因子（AIRE）和胸腺髓系细胞存在大量MPO的情况下也能维持免疫耐受。AIRE可以在胸腺髓质上皮细胞表达，可以促进组织特异性抗原的表达（包括MPO）从而调节对这些自身组织抗原的中心耐受[131,132]。当小鼠注射了小剂量抗GBM抗体（低于引起抗GBM病的剂量）后则可以发生严重的少免疫局灶坏死性肾炎。然而B细胞缺乏的小鼠也可以出现肾损伤，说明并非由自身抗体所致[131]，通过T细胞转移试验和IL-17A缺乏小鼠的研究证实为延迟型过敏反应导致的肾损害[133,134]，而且疾病的炎症程度由分泌IL-10的肥大细胞所介导的FOXP3+的TReg细胞来调控。研究发现这些肥大细胞是经由小鼠免疫MPO后招募至局部淋巴结的。因此，肾脏内局部的免疫因素在血管炎的肾损害中发挥着重要作用。
血管炎患者可以产生细胞外罗网（NET）并可能与抗MPO自身抗体的产生相关[126]。直接注射或者转继NET和DCs均可导致针对MPO和DNA的自身免疫反应[135]。
ANCA产生的确切原因不清，但一直怀疑与感染相关。临床上，鼻部金黄色葡萄球菌携带者与疾病复发相关[136]。源于该细菌的蛋白质可以刺激患者B细胞产生抗PR3的特异性抗体[137]。部分抗PR3抗体阳性血管炎患者血清中存在其抗独特性抗体（anti-idiotypic antibodies），该抗体可以识别PR3互补链（complementary）的氨基酸序列[138]。而PR3互补链的部分氨基酸序列与金黄色葡萄球菌和其他微生物蛋白类似，因此抗PR3抗体的产生可能与分子模拟机制有关。但是该研究尚待证实。近年来，研究发现中性粒细胞和内皮细胞的LAMP2分子与细菌黏附蛋白FimH可能存在分子模拟[125]。针对LAMP2的自身抗体与FimH存在交叉反应。应用FimH免疫WKY大鼠可产生识别人和大鼠LAMP2的抗体，并诱发大鼠少免疫局灶坏死性肾炎。说明两个分子之间存在分子模拟，而且诱导的抗LAMP2抗体具有致病性。
第五节 感染、自身免疫与肾脏疾病
多年的系列研究阐明了许多肾脏疾病下游的免疫炎症损伤机制，例如免疫复合物和自身抗体如何在肾脏沉积，如何活化补体以及肾脏本身如何做出反应等等。但是目前常见的多数肾脏疾病的病因并未阐明。最近Couser和Johnson根据目前已有的研究证据提出了一个大胆假设：多数肾小球肾炎的可能病因为感染，而且在疾病的发生和发展过程中可能触发了自身免疫[139]。一些针对感染源的免疫反应经过遗传因素和表观遗传因素的介导和调控有可能发展为自身免疫而导致肾小球肾炎（表2-2-5-1）。
事实上很多慢性感染性疾病与自身抗体的产生有关，例如丙型肝炎病毒感染与冷球蛋白血症（抗IgG的IgM型自身抗体），抗核抗体和ANCA等。感染免疫发展到自身免疫可能涉及的机制如下：致病微生物诱发机体的免疫反应，经过病原相关模式分子（pathogen-associated molecular patterns）与模式识别分子如TLR相结合激活固有免疫；在抗原的持续刺激下可进一步诱发获得性免疫，源于致病微生物的抗原肽经各种抗原递呈细胞分别或逐步活化T/B淋巴细胞，从而诱发抗原特异性免疫反应。正常情况下，免疫系统仅能对外来的致病微生物发生免疫反应而不能诱发自身免疫，因为在胸腺发育过程中自身反应性T细胞被剔除（中心耐受），部分逃脱的自身反应性T细胞即使进入循环中也可以被各种机制剔除或者抑制（外周耐受）。然而打破免疫耐受则可能发生自身免疫。
表2-2-5-1 各种肾小球肾炎中支持自身免疫机制的证据[139]
注：AECA，抗内皮细胞抗体；ANCA，抗中性粒细胞胞质抗体；GBM，肾小球基底膜；LAMP-2，溶酶体相关膜蛋白-2；MBL，甘露糖结合凝集素；MPO，髓过氧化物酶；NET，中性粒细胞外落网；PLA2R，磷脂酶A2受体；PR3，蛋白酶3；SOD，过氧化物歧化酶
罹患自身免疫性疾病的患者往往存在遗传易感因素，例如HLA-DRB1*1501等位基因携带者易发生抗GBM病[140]。分子模拟理论可以将感染与自身免疫联系起来。针对致病微生物的特异性免疫在T细胞和B细胞水平上均可能继发自身免疫，源于致病微生物的抗原决定簇与自身抗原之间发生了交叉反应。该现象既可能发生于免疫反应初期也可发生于抗原决定簇扩展期间；既可能发生于致病微生物和自身抗原的原有抗原决定簇之间的交叉反应，也可能因为免疫炎症反应导致自身抗原的构象发生变化从而发生交叉反应。如前所述，正常生理条件下，人体的天然免疫系统如免疫调节机制往往可以清除自身免疫的T/B淋巴细胞。因此，感染诱发自身免疫也可能与免疫调节机制缺陷或者感染本身抑制了免疫调节有关。
第六节 慢性肾脏病对免疫系统的影响
肾功能下降和CKD持续状态可以影响免疫系统。包括持续的系统性炎症和获得性免疫抑制[141]。典型的变化包括促炎因子和急性期反应蛋白的浓度增加，如五聚体蛋白CRP，以及功能异常的吞噬细胞、B细胞和T细胞均可发生变化[142]。持续的系统性炎症造成骨量丢失，加速了动脉粥样硬化和身体的消耗；免疫抑制状态则易发感染合并症。这些反应加重了CKD患者的病情和死亡率。既往认为免疫失调源于透析，目前认为贯穿于整个CKD的进展过程[143]。下面介绍几个CKD状态下影响免疫反应的因素。
1.尿毒症
慢性肾脏病可导致小分子物质的潴留，例如苯乙酸、同型半胱氨酸、各类硫酸盐、胍类复合物等等。这些小分子物质可以抑制免疫细胞的活化、促进白细胞凋亡、诱发吞噬细胞活性氧产物的呼吸爆发[144]。长期氧化应激增加了蛋白质的氧化，可降低酶类、细胞因子和抗体活性，造成CKD患者的全身炎症反应和免疫功能失调。氧化的低密度脂蛋白可以吸引并活化粒细胞，而具有抗粥样斑块形成作用的高密度脂蛋白也可改变为促粥样斑块形成的脂蛋白[145]。尿毒症可造成肠道菌群失调和肠道黏膜屏障受损，从而影响系统免疫反应[141,146]。尿毒症的代谢环境利于某些致病菌的生长，可在肠道内增加尿毒症的毒素水平，减少具有免疫调节功能的短链脂肪酸[147]。就像心力衰竭和肝硬化一样，尿毒症的高容量负荷可导致肠壁充血水肿，从而损伤肠壁的黏膜屏障并利于致病微生物相关模式识别分子（PAMPs）渗透进入血循环[141]。CKD患者的脂多糖（LPS）水平可以升高并在透析时达到最高[148]。但是矛盾的是，肠道内的PAMPs渗透入血不仅可以活化固有免疫系统引起炎症反应，也可以同时抑制免疫反应[149-151]。
2.肾脏蛋白质代谢
生理情况下，分子量小于50kDa的蛋白和多肽经肾小球滤过，在肾小管重吸收并被肾小管上皮细胞代谢成为氨基酸而重新利用。CKD情况下这些蛋白和多肽在患者血液中蓄积，严重者可高达正常水平的10倍以上，可显著影响免疫功能[144]。例如蓄积的IgG轻链（25kDa）可以抑制B细胞和粒细胞功能；MHC的Ⅰ类分子的组成成分β2微球（45kDa）浓度升高可以凝集变性成为淀粉样纤维；蓄积的瘦素（leptin，16kDa）和粒细胞蛋白抗素（resistin，12kDa）可以灭活吞噬细胞的功能；升高的补体D因子（27kDa）上调了补体旁路的活化，产生了更多具有免疫抑制功能的B因子片段Ba（33kDa）[152]。蓄积的视黄醇结合蛋白（21kDa）可以影响TReg和Th17细胞的比例，提高细胞因子（10～40kDa）浓度从而导致系统炎症。
在发生蛋白尿的情况下，大于50kDa的蛋白从尿液排出。丢失的免疫球蛋白、补体成分、锌结合蛋白和铁蛋白使患者处于获得性细胞和体液免疫缺陷状态从而使大量蛋白尿如肾病综合征的患者易患继发感染合并症。此外，大量蛋白尿患者的也存在功能性T细胞和巨噬细胞缺陷[144]。
3.源于肾脏的激素和高血压
维生素D在肾脏经过羟化而成为活性维生素D，CKD时维生素D水平下降可继发肾性骨病。由于维生素D本身具有免疫抑制功能，浓度下降则易患风湿性疾病[153]。事实上CKD患者中风湿性疾病较常见，但尚不知与维生素D的关系。此外，肾功能下降则不能产生足够的促红细胞生成素，可继发肾性贫血，并加重尿毒症毒素诱发的氧化应激[154]。特别是贫血时应用铁剂本身也加重氧化应激。
CKD时受损的肾单位因低灌注压而分泌肾素，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化而导致高血压。肾脏DCs的醛固酮受体被激活后可促进Th17细胞的极化[155]。醛固酮增加钠水潴留，小鼠动物实验发现高盐浓度本身也可以保持Th17细胞的极性并加重Th17细胞驱动的自身免疫[156,157]。IL-17本身还可以通过促进血管内皮炎症而升高血压[158]。钠潴留还可以促使巨噬细胞释放血管内皮生长因子C（VEGF-C），导致皮肤新淋巴血管的增生用于储存盐[159]。这样反过来又增加了细胞外容量和高血压。高血压可以促进组织炎症，而肾小管间质性肾炎又可以加重高血压形成恶性循环[160]。总之，RAAS系统、盐稳态、Th17细胞和单核巨噬细胞系统存在着复杂的反馈环路，失衡则可引起高血压和炎症，并诱发自身免疫。
第七节 小结
近年来在肾脏免疫领域进展迅速。对以往病因和发病机制未明的疾病有了深入了解。例如，阐明了肾脏特有的损伤相关模式分子DAMPs，如尿调蛋白可以驱动肾脏的非感染性炎症；发现了足细胞的PLA2R是特发性膜性肾病的自身抗原，建立了非创伤性诊断方法。系列研究揭示了为什么肾脏易于成为自身免疫的靶器官，特别是抗体、免疫复合物和补体成分对肾脏的损伤机制。这些研究有利于寻找潜在的治疗和干预靶点。对肾脏解剖和生理特点的了解使我们理解了肾脏为什么易患某些特殊类型的免疫介导的损伤，例如肾髓质的高渗性特点就易于发生结晶体的沉积并诱发炎症组的活化；肾小管上皮细胞特异的蛋白质代谢能力也使它们易于暴露给细胞毒性T细胞。与其他组织相比，细胞免疫损伤肾脏可能需要更多的时间，使肾脏成为研究免疫细胞相互作用的理想器官。
基于肾脏免疫炎症机制的研究结果也可能用于其他器官的疾病。例如肾脏参与了免疫耐受，肾脏清除毒素和维持水电平衡的能力可影响到免疫细胞的功能以及肠道菌群的微生态。作为维持稳态的重要器官，肾脏的维稳功能显然已经延伸到了免疫系统。
近年的肾脏免疫学研究有较大进展，但是仍在诸多科学问题需要进一步研究。虽然对很多肾脏疾病的进展机制有了长足的了解，但是IgA肾病、新月体肾炎和膜性肾病等多种肾脏疾病的病因仍未阐明。源于免疫炎症发病机制的新治疗手段已经开始用于临床。因此，针对肾脏免疫炎症机制的更深入研究有望不断解决肾脏病学领域面临的临床科学问题。
（赵明辉）
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