二、缺血再灌注损伤后产生的后果

IRI是肝切除术和肝移植（liver transplantation，LT）等外科手术中肝损伤的重要原因。它是一个复杂的过程，包括细胞坏死、细胞凋亡、炎症、自噬、氧化应激和适应性反应。这些复杂且经常重叠的细胞过程为治疗干预提供了巨大的机会，但它们同时使临床开发变得困难。在缺氧和缺乏生物力学刺激至缺氧剪切应力恢复后，细胞损伤会加剧。导致局部肝细胞损伤的信号转导事件是多种多样且复杂的，并且涉及肝细胞、肝窦间隙内皮细胞、库普弗细胞、肝星状细胞以及浸润中性粒细胞、巨噬细胞和血小板之间的相互作用。重要的是要注意，IRI是移植后肝移植功能障碍的主要原因，与肝脏基础特征无关。IRI被认为是肝移植术后早期同种异体移植功能障碍（early allograft dysfunction，EAD）的重要危险因素，它可以在肝移植物中诱导损伤和适应性反应。

移植后短期内，肝脏IRI的急性期，这种损伤带来的影响主要表现为细胞死亡，包括细胞凋亡、坏死，铁凋亡和热凋亡。由代谢稳态紊乱引起的DAPM和线粒体功能障碍引发移植物炎症。炎症在短期内会加重肝损伤，导致移植物功能障碍和急性排斥反应的发生率更高。

急性期炎症不仅在肝移植后的早期阶段是有害的，而且还会改变肝移植物中的免疫微环境，从而导致慢性炎症。长期影响包括慢性移植物损伤、胆道并发症、再生障碍，进一步发展为肝癌复发和移植物纤维化。在这里，主要讨论肿瘤的复发和移植肝脏早期功能障碍的表现。在接受肝移植的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者中，肿瘤复发导致显著不良预后。除肿瘤生物学外，临床和动物研究表明，肝IRI引起的急性期炎症加速通过上调细胞信号转导促进肿瘤复发，以增强肿瘤细胞黏附、侵袭和血管生成。一项临床分析的回顾性研究报道，长时间的冷缺血时间（> 10小时）和热缺血时间（> 50分钟）是HCC复发的独立危险因素。一项包含8 087例患者的荟萃分析系统评价表明，手术过程中接受肝蒂钳夹术的患者生存期明显缩短，肿瘤复发率更高。来自活体供体（通常对受体而言体积较小）或脂肪肝的移植物更容易受IRI的影响，并且炎症会加剧。边缘移植物中IRI引起的严重炎症不仅会导致早期或晚期移植物功能障碍，还会增加肝癌患者肿瘤复发的风险。受损的肝移植物（“土壤”）可能为肿瘤复发提供有利的环境。肝脏手术后的缺氧导致肿瘤细胞快速去分化为具有高克隆和转移形成能力的未成熟肿瘤干细胞，促进侵袭和加速转移生长。同时，炎症信号可能激活肿瘤细胞的侵袭性。

最初发现γ干扰素诱导蛋白-10（interferon γ-inducible protein-10，IP-10），又称CXC基序趋化因子10（CXCL10），是诱导肝脏IRI促炎症反应的重要因素。IP-10可以通过其受体CXCR3诱导内皮祖细胞动员、分化和血管生成，从而导致进行性肿瘤生长。此外，调节性T细胞（regulatory T cell，Tr cell）也可以在急性期通过炎症信号IP-10/CXCR3聚集到肝移植物，从而促进HCC复发。IP-10也可通过另一途径TLR4招募单核型髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）以促进HCC复发。MDSC的聚集依赖于运动基因MMP14。IP-10的敲除和调节性T细胞的消耗抑制了再灌注后的肿瘤复发。IP-10或TLR4缺乏可有效减少IRI后肝肿瘤的进展。

IRI涉及的信号通路也是高度复杂的，目前还不可能绝对确定地描述从再灌注开始到功能不佳或无功能肝脏的最终结果之间信号通路的传导，而这些可能导致肝脏手术或移植后的凝血障碍和出血。出血和输血需求与肝脏手术和移植后的死亡率和发病率有关。出血可能由多因素引起，如外科出血或凝血障碍。IRI是凝血障碍的主要原因。