第四章　放射性粒子治疗肿瘤的机制研究

第一节　放射性粒子治疗肿瘤体内和体外试验研究

1965年美国纽约Memorial Sloan-Kettering医院肿瘤中心完成首例前列腺癌125I粒子治疗，结果证明局部控制率很高、并发症发病率很低。对不能手术切除肺尖癌与外放疗比较，粒子植入治疗可提高五年生存率达3.2倍。过去几十年间放射性粒子植入治疗进展十分迅速，尤其前列腺癌治疗已经成为标准治疗手段之一。同时在放射性粒子植入治疗肿瘤的机制研究方面也进行了一些研究与探讨。

一、细胞剂量-存活曲线研究

125I粒子是永久性组织间近距离治疗（permanent interstitial brachytherapy，PIBT）治疗最常用的放射性核素，其物理特性包括释放软X射线（平均能量28keV）、半衰期较长（60.2天）、便于保存（半价层为0.003cm铅）、操作人员易于防护和剂量迅速衰减等特性。

与常规分次放疗相比，125I粒子植入治疗的生物等效剂量仍没有结论性的定论。因为不同放射性核素衰变规律不同，常用不同的PD来获得等效生物效应。Orton提出时间-剂量因子（time-dose factor，TDF）概念来评估粒子植入治疗的生物效应。他利用高剂量率短暂TDF数据，推论低剂量粒子植入时间-剂量因子，结果发现与临床结论相一致。Orton计算125I粒子MPD（匹配周缘剂量）的TDF是115，相当于7周70Gy外照射或192Ir短暂插植6.5天的65Gy剂量，但与125I粒子相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）无相关性。125I和137Cs粒子源体外细胞实验研究参数如表1-4-1。

表1-4-1　细胞存活曲线参数

注：S=e-αD-βD2。

二、放射性粒子植入的相对生物效应

125I粒子的RBE尚没有确切的定论。相对于硬X射线，125I粒子源释放低能光子，具有增加RBE的作用。与137Cs（或192Ir）相比，它的剂量平均线性能量传递（dose-averaged LET，LETd）数值是1.8，根据辐射双击理论，它代表了低剂量时RBE极限值。提高RBE的机制可能是低能X射线增加了高LET次级电子数量，进而推测，次级电子可增加DNA双链断裂和不可修复性DNA损伤。细胞剂量-存活曲线具有较小的肩区，而且由于高LET辐射降低了亚致死性损伤的修复，使剂量率对细胞剂量-存活曲线影响减小。从理论上讲，由于低剂量率射线作用细胞时，细胞亚致死性损伤的修复能力提高，125I粒子的RBE最大。

Alphieri等通过对小鼠体内肿瘤研究发现，剂量率为45cGy/h的125I粒子RBE为1.0～1.3。增殖缓慢的小鼠腺癌RBE最低为1.0，纤维肉瘤RBE最高为1.3，结肠癌RBE为1.2。Freeman等对对数生长期CHO细胞（具有很大的肩区）在剂量率为5～53cGy/h范围进行分析，发现剂量率为13～46cGy/h时，对数生长期CHO细胞的RBE比值为1.3；剂量率为5～7cGy/h时，RBE比值增加到2。其他学者对与125I粒子能谱相似的软X射线RBE进行了比较，利用对数生长期的S3子宫颈癌细胞（具有较小肩区），给予15～130cGy/min剂量率的照射，结果40keV的X射线（平均能量23keV）与60Co比RBE是1.3～1.4。剂量率从130cGy/min降低到15cGy/min，RBE从1.1～1.2增加到1.4。125I粒子RBE变化范围为1.0～2.0，大多数为1.2～1.5。许多研究证明随着剂量率降低，125I粒子RBE比值升高，双链断裂相对增加。高RBE对有丝分裂延迟的意义目前尚不清楚。Scaife等用人肾T细胞研究发现，100keV X射线与137Cs X射线（剂量率50cGy/min）比，RBE比值是1.15，细胞存活曲线肩区减小。作者同时发现对于有丝分裂延迟时相细胞的RBE比值是2。高LET重离子也具有较高的有丝分裂延迟效应。Bonura等利用50keV X射线照射大肠杆菌，K-12细胞系，研究证明RBE是1.47，细胞存活曲线肩区减小。同时用琼脂糖凝胶梯度电泳研究单、双链断裂的相对数目，结果单链断裂RBE是1.33，双链断裂RBE是1.93。

Marchese等对小鼠卵巢细胞系（C3H/10T-1/2）研究得出相反的结论，剂量率低于10cGy/h时，RBE并没有随剂量率的降低而改变。尽管人们希望通过降低高LET射线剂量率来减少亚致死性损伤修复，以提高RBE，但是在10～76cGy/h这一剂量率区间，C3H/10T-1/2细胞RBE无明显改变。软X射线在低剂量率时有增加RBE的作用，由于对生长期细胞接触抑制的影响，使得有丝分裂延迟作用减低。大多数细胞是处于细胞分裂间期，而这种情况与人体大多数肿瘤细胞相似。

高剂量率125I粒子和低剂量率125I粒子与137Cs比较，总剂量为80Gy时，125I粒子高RBE可引起1.2～1.4倍对数级（2.2～2.3）×102细胞杀伤效应。总剂量为160Gy时，低剂量率照射时可产生2个对数级（1.8×102）细胞存活差别。目前，仍不清楚125I粒子RBE效应是否具有临床意义。另外，需要强调的是125I粒子RBE在正常组织和人恶性肿瘤细胞中是否具有差异，目前尚不清楚。

三、放射性粒子植入治疗对细胞增殖的影响

为了进一步验证低剂量率连续照射条件下125I粒子RBE的变化，Marchese等利用125I粒子和137Cs对C3H细胞进行低剂量率持续照射，研究125I粒子TI和PI后1～12天细胞周期对存活分数的影响。经过研究证明，不同人体肿瘤细胞的周期是0.6～9.0天，大多数是1～5天。假定粒子剂量率一定，进入细胞周期的分数为15%，那么超过14天的125I粒子TI，细胞增殖几乎对细胞存活分数没有任何影响。另一方面，125I粒子在PI后的最初33天，剂量为80cGy，结果对于细胞周期少于4天的存活分数显示了明显的增加作用。因此，125I粒子PI并不适于生长快速的肿瘤治疗。而对软X射线，有丝分裂延迟作用可能较大，这样有可能抵消细胞增殖的作用。剂量率低于7～10cGy/h的PI，对人体肿瘤细胞周期的延迟作用目前仍不十分清楚。对于生长缓慢的前列腺癌，细胞增殖效应可以忽略。

125I粒子植入治疗具有较高的肿瘤局部控制率。由于粒子植入是在CT引导下进行的，而且根据术前计划进行排布，因此，粒子在靶区内剂分布可实现最佳适形度，正常组织并发症明显降低。与外照射相比，125I粒子植入治疗降低了每次照射剂量单位的生物损伤效应。同时许多临床研究证明，分化差的肿瘤不能很好地被125I粒子植入治疗控制，这主要是因为分化差的前列腺癌细胞有较短的细胞周期或细胞群体中有较高的增殖比例。